摘要

多数胰腺导管腺癌（PDAC）诊断时即为进展期，中位总生存期（mOS）不足一年，有“癌王”的称号。如何优化现有治疗、发现新的治疗靶点并克服耐药等方面都会对延长PDAC患者的生存有着重要意义。本研究显示，同源重组缺陷(HRD)患者一线(1L)-含铂治疗的PFS优于非HRD患者（HR=0.44，P ＜ 0.01），但对1L-非铂治疗则无此指导作用。多因素分析显示，不论一线采取何种治疗，HRD患者的OS均会存在一定优势。同源重组缺陷基因的双等位突变（11%）和核心基因（BRCA1、2及PALB2）突变（12%）患者具有更高的基因组不稳定性，1L-含铂治疗的PFS改善优于1L-非铂治疗。提示胰腺癌患者通过靶向测序，可以发现更多携带同源重组缺陷/DNA损伤修复基因突变的患者，从而进行有针对性的含铂或PARP抑制剂治疗。

研究背景

III期POLO研究意味着PDAC精准治疗时代的到来。该研究采用PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利治疗BRCA胚系突变转移PDAC，奥拉帕利组患者的无进展生存（PFS）明显优于安慰剂组[7.4和3.8个月， P=0.004]。另一项II期研究中，一线含铂（1L-铂）化疗治疗胚系BRCA1/2或PALB2突变 PDAC，治疗反应率（64%～75%），OS（15～16个月）。上述结果支持同源重组缺陷（HRD）可以作为PDAC的有效靶点，因此应对胚系BRCA突变外的同源重组基因突变（HRm）进行全面检测，以评估包括铂剂在内的DNA损伤反应（DDR）靶向治疗的敏感性。

PDAC基因组分析显示，HRD/DDR对预测铂剂和PARPi的敏感性具有重要意义。除了典型HR基因突变外，多项研究小组通过突变和/或拷贝数方法确定HR缺陷肿瘤，因此可能会发现更多对DDR靶向治疗敏感的患者。

研究方法

研究评估了进展期PDAC患者的PFS和OS，患者均接受了胚系和体细胞靶向基因测序，同源重组基因突变（HRm）包括：BRCA1、BRCA2、 PALB2、ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC， NBN、RAD50、RAD51、RAD51C和RTEL1，并将这些基因的HRm状态分为：（i）胚系与体细胞突变；（ii）核心（BRCAs和PALB2）与非核心突变 （cHRm和ncHRm）；（iii）单等位基因和双等位基因突变。利用大规模状态转移（LST）、特征3（Sig3）和肿瘤突变负荷（TMB）比较基因组不稳定性。

研究结果

262例患者中，50例（19%）为HRD（15%胚系和4%体细胞（图1），由于基因组不稳定性和预后均无差异，因此本研究对50例HRD患者进行了联合分析。中位随访21.9（1.4～57.0）个月，中位OS和PFS分别为15.5个月（14.6～19）和7个月（6.1～8.1）（表1）。HRD患者一线(1L)-铂治疗的PFS较非HRD患者改善（P ＜ 0.01），但1L-非铂治疗则无此作用（图2）。多因素分析显示，不论一线采取何种治疗，HRD患者的OS均存在优势，但多数患者治疗中有铂暴露。双等位基因HRm（11%）和核心HRm（12%）患者具有更高的基因组不稳定性，1L-铂治疗的PFS改善优于1L-非铂治疗。

图1 50例HRD患者HR基因的致病性改变

图2 携带/不携带HRD的PDAC患者1L-铂或1L-非铂治疗结果（A和B）

表1 多因素分析OS（A）和PFS（B）

讨论

与HRD/DDR通路相关的基因突变与PARPi和含铂的治疗疗效相关，本研究报告了进展期PDAC采用多种HRD方法检测后的分析结果。HRD发生率19%，主要是胚系突变，与既往报道一致。本研究的目的之一是确定胚系和体细胞HRm对结果的不同影响，因为目前PDAC的大部分数据都是源于胚系突变，研究未观察到基因组不稳定性和临床结果的不同，提示胚系和体细胞HRm均可预测含铂治疗的获益。HR基因突变状态和HRD遗传学标记（LST和Sig3）评估中，使用靶向测序方法进行HRD鉴定，该法是目前确定致病性HRm的标准，结果显示靶向测序最具预测性。

研究还观察到，多数接受1L-铂治疗的HRD患者，PFS改善优于1L-非铂治疗患者。亚组分析进一步证实，双等位基因HRm、核心HRm和Sig3阳性患者1L-铂治疗获益最多。这表明，无论是体细胞还是胚系BRCA1、BRCA2或是PALB2突变以及其他罕见HR基因（如ATM、CHEK2，可能Sig3阳性）的双等位缺失，此类患者都应推荐使用靶向DDR的含铂和PARPi的治疗。总体而言，每种检测方法都有局限性，在确定铂剂治疗敏感的HRD患者时可以互为补充。

需指出的是，多数未接受1L-铂治疗的HRD患者，在其治疗过程中最终会接受铂剂治疗并有获益，这可能解释了HRD对1L-铂治疗的OS获益缺乏预测作用的原因。有趣的是，6例未接受含铂治疗的患者中，3例的mOS很长（47.2个月），这可能与HRD的预后预测作用有关，也可能是HR突变肿瘤对其他诱导DNA双链断裂的细胞毒药物（如伊立替康）亦敏感相关。

尽管HRD PDAC患者1L-铂治疗获益明显，但仍需考虑测序所需时间，因为测序通常需时3-6周，这超出了确定PDAC一线治疗所需时间。亚组分析受制于标本数量小，因此只是探索性分析，生存结果具有回顾性本质。双等位基因cHRm表现出较高的LST、Sig3和TMB，表明为更显著的基因组不稳定性。这些数据支持患者可以获益于DDR靶向治疗和免疫治疗。关于PARPi的合成致死性可以使HRm肿瘤具有免疫原性的假设正在研究中。

PDAC患者的临床结果因获得性耐药机制的不同而变化，识别和延迟耐药的出现，同时发展新的策略克服耐药对于改善PDAC患者的预后颇具意义。因此需要更广泛的测序（全外显子或全基因组）、转录组和功能性分析来更好地了解HRD在PDAC中的生物学作用。

点评

本研究发现了基因组HRD状态与进展期PDAC 1L-铂治疗生存获益相关，HR基因双等位突变的患者获益尤其显著。建议胰腺癌患者在接受治疗前，应确定相关基因突变状态，以评估全程治疗的优化策略。求臻医学ChosenOne599®产品总计覆盖61个DDR基因，显著优于业内其他检测产品，全面覆盖本研究HRD基因，可以更好指导胰腺癌患者的精准诊疗。

参考文献：

Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 2020