要
BRAF基因是肿瘤的重要驱动基因，尽管已有维罗非尼治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等研究报道，但对BRAF突变的其他类型肿瘤的疗效仍无报道。本研究报告了VE-BASKET研究中涉及26种BRAFV600突变型肿瘤的172例患者，接受单药维罗非尼治疗的数据，结果显示，维罗非尼对于泛瘤种BRAF V600突变疗效显著：ORR为33%，中位疗效持续时间长达13个月。维罗非尼在13种肿瘤中均可观察到客观缓解，包括临床难治性肿瘤，如胆管癌、肉瘤、胶质瘤、神经内分泌肿瘤及唾液腺癌。总之，本研究数据表明，单药BRAF抑制剂即可为BRAF突变患者带来显著临床疗效，提示实体瘤患者在治疗前均需检测BRAF 突变状态。
研究背景
传统医学常提及异病同治，在精准医学时代尤为重要。肿瘤中的同一基因突变，无需考虑肿瘤组织来源均有可能会获益于夸癌种的靶向治疗，类似范例如错配修复缺陷肿瘤采用免疫检查点抑制剂治疗以及TRK融合肿瘤采用TRK抑制治疗等证实。但也有案例提示有些靶向治疗的有效性仅限于部分肿瘤来源，例如包括维罗非尼在内的BRAF V600突变选择性RAF抑制剂对BRAF V600突变黑色素瘤有很好疗效，但单药治疗BRAF V600突变结直肠癌却无效。后续研究表明，这种耐药源于受体酪氨酸激酶反馈性再活化，可通过联合靶向治疗克服。然而RAF抑制剂在结直肠癌之外的BRAF V600突变肿瘤中的作用仍是未知。BRAF V600突变在黑色素瘤和甲状腺乳头状癌中的发生率～50%，其他癌症类型中发病率通常＜5%。
为了解决上述问题，开展了单臂多组织学来源的II期研究（VE-BASKET），旨在评估靶向药物在多种肿瘤中的疗效，这些肿瘤的特征是均存在单一基因组生物标志物。另外探讨维罗非尼对BRAFV600突变阳性肿瘤（黑色素瘤、甲状腺乳头状癌和毛细胞白血病除外）的疗效也是其研究目的之一。
研究结果
共26种不同肿瘤类型的172例患者接受了维罗非尼单药治疗，中位年龄60岁（范围18-90岁），常见肿瘤类型包括NSCLC（37%）、组织细胞性肿瘤（16%）、胶质瘤（14%）、未分化甲状腺癌（7%）、结直肠癌（6%）和胆管癌（5%）。中位随访10.7个月，总治疗反应率33%，中位疗效持续时间13个月。5例患者为完全缓解（3%），51例患者部分缓解（29.7%），65例患者疾病稳定（37.8%）。临床获益率（定义为任何持续时间的部分缓解和≥6个月的疾病稳定）为42%（表1和图1）。共有13种肿瘤类型出现治疗反应，包括NSCLC、组织细胞性肿瘤、各种组织来源的胶质瘤、未分化甲状腺癌、卵巢癌、胆管癌、卵巢癌、肉瘤、唾液腺导管癌和神经内分泌肿瘤，其中胆管癌、肉瘤、胶质瘤、神经内分泌癌和唾液腺癌均为临床难治性肿瘤。
最常见的不良反应包括关节痛（45%）、疲劳（34%）和角化过度（33%）。126例（73%）患者发生3级不良反应，最常见的是皮肤鳞状细胞癌（15%），角化棘皮瘤（10%）和斑丘疹（9%），此外还有7例皮肤基底细胞癌（4%），4例Bowen病（2%）。13例患者（7.6%）因药物相关不良反应而停止治疗，5例患者发生致命性不良反应，但与维罗非尼无关。
表1 治疗疗效
图1 维罗非尼治疗肿瘤的反应
讨论
本研究报告了BRAF抑制剂维罗非尼单药治疗BRAF V600突变的26种肿瘤类型的结果，有三分之一的患者获得了客观缓解，而且疗效通常较为持久，中位治疗反应持续时间超过1年。这些数据表明单药BRAF抑制较前所知具有更广泛的抗肿瘤活性。
这些数据值得关注，原因如下：研究中包括了许多预后差且难以治疗的癌症类型，如胶质瘤、胰腺癌、结肠癌、肉瘤和胆管癌等，尽管如此，仍有13种肿瘤中观察到客观治疗反应，11例结肠癌患者的中期分析发现，维罗非尼的抗肿瘤活性不明显。有趣的是，一项维罗非尼治疗BRAF V600突变甲状腺乳头状癌的研究中，治疗反应率38%，与本研究中的泛瘤种治疗反应率相似。本研究同时也反映了泛瘤种中BRAFV600突变的发生率，有助于理解BRAF V600在多种类型癌症中治疗的相关性。
综上所述，本研究表明，虽然肿瘤来源有时在单药RAF抑制剂的治疗反应中发挥重要作用，但几乎没有肿瘤类型对维罗非尼表现出完全不敏感，而且维罗非尼治疗泛瘤种的疗效更具有临床意义。目前BRAF V600突变肿瘤尚未获批单药RAF靶向治疗或联合治疗，这项研究数据可供决策时作为参考。
点评
继免疫检查点抑制剂及NTRK抑制获批治疗携带相应标志物的泛瘤种后，本研究再次印证了异病同治的可行性，表明BRAF抑制剂在BRAF V600突变多瘤种中的抗肿瘤活性，提示多种肿瘤治疗前均有必要检测BRAF 突变状态以便准确预测是否可从BRAF抑制剂治疗获益。
参考文献：
PAN-CANCER EFFICACY OF VEMURAFENIB IN BRAFV600-MUTANT NON-MELANOMA CANCERS. Cancer Discov. 2020
