摘要

近年胃癌的相关研究进展较其他肿瘤较为缓慢，既往的分子分型与临床治疗方案之间的缺乏直接关联。本研究分析了晚期胃癌（AGC）的MSI-H/dMMR、HER2阳性、EBV阳性及全阴性总计四种亚型与标准一线、二线化疗及后续免疫治疗疗效的影响，结果显示MSI-H/dMMR亚型AGC一线化疗效果较差，但是后续接受免疫治疗其PFS较长（13个月）；而HER2阳性亚型AGC后续接受免疫治疗其PFS最短（仅1.6个月）。提示MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者应尽早使用免疫检查点抑制剂治疗，HER2阳性患者尽量避免接受免疫检查点抑制剂治疗。

研究背景

胃癌是全球尤其是我国发病率及致死率最高的肿瘤之一，AGC的标准一线治疗是氟尿嘧啶联合铂类药物（HER2阳性患者联合曲妥珠单抗），二线治疗是紫杉类±雷莫芦单抗或伊立替康，三线或后续治疗包括二种抗PD-1抑制剂：FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性肿瘤。2020年3月11日中国药监局批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，这是中国第一个也是目前唯一获批用于胃癌治疗的免疫药物。尽管近年间已有一些药物获批上市，但AGC患者的中位生存期仍未突破15个月。

晚期胃癌主要分为四种分子亚型，即MSI-H/dMMR、EBV阳性、HER2阳性和全阴性。TCGA及ACRG数据显示，高度微卫星不稳定（MSI-H）亚型具有更多突变和过度甲基化，可新抗原表达较高及大量CD8+T细胞浸润。FDA批准帕博利珠单抗治疗的MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）实体肿瘤中就包括AGC，在几项研究中均显示出持久的治疗反应。此外，有报道称Epstein-Barr病毒（EBV）阳性与CD274基因（编码PD-L1）和PDCD1LG2基因（编码PD-L2）的扩增有关，因此，免疫检查点抑制剂治疗EBV阳性的AGC的疗效较好。

研究方法

2015年10月至2018年7月接受全身化疗的410例AGC患者，以分子检测结果将患者分为MSI-H/dMMR、EBV阳性、HER2阳性和全阴性四种亚型。研究评估了标准一线化疗（氟尿嘧啶+铂±曲妥珠单抗）和二线化疗（紫杉醇±雷莫芦单抗）的有效性以及后续抗PD-1治疗在四种亚型患者中的疗效。

研究结果 

研究共纳入410例患者，MSI-H/dMMR 5.9%， EBV阳性 4.1%， HER2阳性 13.7%，全阴性76.3%。285例患者接受了标准一线化疗，MSI-H/dMMR、EBV阳性、HER2阳性和全阴性亚型的中位无进展生存（PFS）分别为4.2、6.0、7.5和7.6个月，客观缓解率（ORRs）分别为31%、62%、60%和49%。多变量分析显示MSI-H/dMMR患者的PFS差于全阴性患者（P = 0.022）。二线治疗时，各分子亚型的疗效没有显著差异。有110例患者接受了免疫治疗，四种亚型患者的中位PFS分别为13.0、3.7、1.6和1.9个月，ORRs分别为58%、33%、7%和13%。12例MSI-H/dMMR患者接受了后续抗PD-1治疗，其中10例（83%）患者的PFS长于接受一线化疗的PFS。

图1 各线化疗的PFS A.一线化疗的PFS; B.二线化疗的PFS; C.后续接受抗PD-1抗体治疗晚期胃癌患者的PFS

图2. 后续接受抗PD-1抗体治疗的12例MSI-H/dMMR晚期胃癌患者的PFS

讨论

本研究首次报告了胃癌分子亚型对一线或二线标准化疗疗效的影响，也首次报告了胃癌分子亚型与后续抗PD-1治疗疗效的关系。

本研究显示，与其他亚型相比，MSI-H/dMMR亚型一线化疗后的PFS及ORR较差，这一观察结果与早期一项小型研究一致。本研究发现，各分子亚型间在二线化疗阶段的疗效没有显著差异。紫杉醇类药物通过破坏微管功能和抑制细胞分裂发挥抗肿瘤作用，其作用过程与MMR功能无关，这可能是MSI-H/dMMRAGC二线化疗与其他亚型疗效几乎相同的原因之一。

与既往报道一致MSI-H/dMMR AGC患者接受抗PD-1治疗有着非常优异的疗效及无进展生存期。重要的是，与早期化疗相比，多数MSI-H/dMMR AGC患者表现出客观缓解和更长的PFS。这些结果支持应早期对MSI-H/dMMR AGC使用免疫检查点抑制剂治疗。

最近一项帕博利珠单抗II期研究中，6例EBV阳性AGC患者的ORRs极高（100%），Toripalimab （PD-1抗体）Ib/II期研究中，4例EBV阳性 AGC患者中1例（25%）获得PR。这些研究中所有出现治疗反应者均为PD-L1阳性。本研究中，6例（33%）EBV阳性患者中有2例（1例CPS≥10和1例CPS状态未知）获得PR，4 例评估了CPS的患者中，1例（25%）CPS≥1的患者获得PR，2例CPS≥10患者中有1例（50%）获得PR。EBV状态和PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效的关联有待于进一步评估。

ATTRACTION-2研究亚组分析表明，与安慰剂相比，无论是否使用过曲妥珠单抗，纳武利尤单抗均能改善临床结果。一直以来认为胃癌中的HER2改变能降低免疫原性免疫，影响免疫相关基因mRNA表达、免疫浸润和新抗原水平。本研究中，HER2阳性AGC抗PD-1治疗的PFS较短，ORR较低，因此值得进一步评估。

点评

精准治疗是现代肿瘤治疗的必经之路，本研究结果显示，与其他亚型相比，MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者一线化疗的疗效较差，同时多数MSI-H/dMMR 晚期胃癌患者后续抗PD-1治疗疗效好于既往化疗结果，因此提示MSI-H/dMMR晚期胃癌患者应尽接受免疫检查点抑制剂治疗，有较大的获益概率，也提示临床阶段在为晚期胃癌制定治疗方案时，应提早掌握患者的分子特征，以免导致部分患者不能从特定的治疗手段获益。

参考文献：

The impact of molecular subtype on efficacy of chemotherapy and checkpoint inhibition in advanced gastric cancer. Clin Cancer Res. 2020