摘要
肝细胞癌（HCC）是我国常见恶性肿瘤之一，进展期HCC预后较差，虽然已有索拉非尼、瑞戈非尼及免疫治疗可以使用，但远不能满足临床需求。本研究结果显示，作为高效选择性MET抑制剂，单药Capmatinib不但可使部分进展期HCC患者获得治疗反应——MET高表达人群可获得30%的客观缓解率（ORR），并且疗效可以维持600天以上，对于总人群也可以达到33%的疾病控制率（DCR）。
研究背景
约20%～48% 的肝癌患者存在MET信号通路 [MET基因编码MET/肝细胞生长因子（HGF）受体蛋白] 的活化（过表达、扩增或两者兼而有之），MET受体酪氨酸激酶与其唯一配体HGF结合，激活RAS丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB或AKT）途径、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)通路、信号转导和转录激活（STAT）途径，β-catenin途径和Notch途径。因此激活MET信号通路，可促进细胞增殖、存活及转移。评估MET活化方法包括MET基因扩增，表现为拷贝数（CN）和mRNA 表达增加及免疫组织化学（IHC）染色阳性 。
实验证据证明，MET抑制剂能阻断MET磷酸化和下游PI3K和MAPK通路激活，从而抑制MET激活的HCC细胞生长 。此外，HGF过表达和MET扩增已在动物模型中被证明可预测人HCC对MET抑制的敏感性。
研究方法
这是一项II期、开放式、单臂研究，每日两次口服 Capmatinib，使用Bayesian Logistic Regression Model（BLRM），以明确过量控制标准、安全性、药代动力学和扩展研究的推荐剂量（RDE）。研究纳入的患者均为未经化疗或分子靶向治疗、或4周内未经过局部治疗的HCC。MET高度异常（MET-高）定义为MET IHC⩾50%肿瘤细胞为3+，或是⩾50%肿瘤细胞为2+且FISH检测MET基因拷贝数（GCN）⩾5 或是如果无IHC结果，则FISH检测MET GCN ⩾5。
研究结果
共38例患者接受治疗（表1），确定剂量阶段，患者接受Capmatinib 300mg BID（n=8）， 根据BLRM和其他相关临床数据（表2），扩展阶段接受Capmatinib 600mg BID（n=28）或片剂400mg BID（n=2）。治疗的前28天没有观察到预先确定的不良事件（AEs），最常见的AEs是恶心（42%）、呕吐（37%）和腹泻（34%）。扩展阶段，10例MET-高的HCC亚组患者，总的治疗反应率30%，包括1例持久完全缓解（＞600天）和2例部分缓解（1例持续＞600天）（图1和图2）（表2）。
图1.扩展研究阶段药物持续暴露时间和总的治疗反应
图2.靶病变自基线的最佳变化百分比
表1.HCC患者基线人口学特征和预后因素
表2.根据研究阶段和MET状态，最佳的总的治疗反应
讨论
目前不可切除进展期HCC的标准一线治疗是多受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼，可改善部分患者的总生存，索拉非尼组10.7个月，安慰剂组7.9个月，HR为0.69，疾病控制率分别为43% vs 32%， 总的治疗反应率为2% vs 1%，中位进展时间为 5.5个月vs 2.8个月。多受体酪氨酸激酶抑制剂（血管内皮生长因子受体等）瑞戈非尼也获FDA批准用于索拉非尼进展的HCC ，瑞戈非尼和安慰剂组的总生存分别10.6个月和 7.8个月，总的治疗反应率分别为11%和4%。PD-1 抑制剂纳武利尤单抗也获得FDA加速批准作为索拉非尼治疗进展后的二线治疗，大多数显效患者疗效持久。
根据现有研究，MET通路在HCC中发挥作用，并提示预后不良。本研究显示，MET-高HCC采用 MET抑制剂Capmatinib治疗，抗肿瘤活性良好，其中2例有治疗反应患者治疗已超过600天，现仍在治疗中。口服单药Capmatinib 600mg BID和片剂400mg BID 耐受良好，最常见的与药物相关的AEs包括轻度恶心、呕吐、疲劳，3或4级AE不常见。
点评
随着靶向治疗及免疫治疗的进展，进展期HCC的治疗在近年间取得了突破性进展，并仍存在巨大想象空间。本研究显示Capmatinib对于严格筛选的进展期MET-高表达HCC的治疗非常有前景，不仅30%的患者获得了完全缓解及部分缓解，而且疗效持续超过600天，非常令人鼓舞，提示临床阶段针对于肝细胞癌应充分重视MET基因的状态，以选择合适的人群接受更具有针对性的治疗。
参考文献：
A phase II study of the efficacy and safety of the MET inhibitor capmatinib （INC280）in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Ther Adv Med Oncol. 2019, Vol. 11: 1–12
