摘要

血液检测循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为近年间非小细胞肺癌（NSCLC）患者非常重要的检测手段，当患者检出EGFR等驱动基因突变时，即可采取对应的治疗，但类似基因的检出对于患者的预后指导作用在不同研究中仍存在一定争议。本研究前瞻性观察接受厄洛替尼联合贝伐珠单抗的91例EGFR阳性NSCLC患者，在用药前血检检出EGFR敏感性突变的患者（55/91，60.4%）中位PFS显著缩短（11.4 VS 22.9个月），当疾病进展时，检出EGFR敏感性突变的患者（29/58,50%）中位OS显著缩短（21.7 VS 37.4个月），有14例患者在首次诊断时EGFR敏感性突变血检结果即为阴性，在复发时有13例患者血检结果仍为阴性，仅有2名患者检出了T790M。提示NSCLC患者初次诊断时，应考虑在组织检测的基础上加测ctDNA，并且当接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼疾病进展时，检出EGFR敏感性突变时，患者预后较差，可能需要临床阶段提供更为积极的治疗手段加以干预。

研究方法

前瞻性地采集接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼的EGFR敏感性突变NSCLC患者基线、治疗显效、疾病进展时的血样本并送至中心实验室，检测分析患者的EGFR突变情况。

研究结果 

有60.4%（55/91）的患者在基线治疗时即检测到了EGFR 19/21突变，并且这部分患者的PFS较差，阳性者PFS 11.4个月，阴性者22.9个月（p=0.0020）（图1）。当治疗显效时，74例患者中只有3例（4.1%）检测到外显子19/21突变，疾病进展时，29/58例（50.0%）患者检出了19/21突变阳性，阳性者中位OS只有 21.7个月，阴性者37.4个月（p=0.011）（图2）。总计有48例患者可以提供上述三个时间点的血样，14例基线时19/21 EGFR阴性，其中有13例（93%）当疾病进展时敏感突变仍持续阴性，仅2例血中检测到p.T790M（图3）。

图1基线时血中cfDNA EGFR突变患者的PFS

图2疾病进展时血中cfDNA EGFR突变患者的OS

图3  48例三个时间点均监测 cfDNA EGFR 外显子19/21和T790M的患者的 PFS、OS和24个月时的 PFS/OS率

讨论

BELIEF研究首个评估了基线、出现治疗反应和疾病进展时血中EGFR突变的预测作用，这三个时间点中，基线时阳性率最高（60%），随后是疾病进展时（50%），仅3/74（4%）患者出现治疗反应时仍为阳性。

本研究14例基线EGFR-mut阴性患者中，13例（93%）进展后敏感突变持续阴性，12例（86%）血中无p.T790M突变（图3）。表明多数基线“不脱落”肿瘤在靶向治疗后复发时也保持这种状态，此时采用液体活检进行突变检测并不能得到相关信息，而这部分患者即便当疾病进展时血检测p.T790M通常也为阴性，因此这部分患者需重新接受组织活检或接受血检大panel方可得出应对措施。而与之对应的是月79%基线血检测阳性患者疾病进展时也为阳性，这部分患者中约50%可检测到p.T790M，证明这部分患者的血检连续监测有着重要意义。

这项研究系统评价了不同情况下血EGFR阳性与厄洛替尼/贝伐单抗联合治疗患者的预后关系。基线EGFR-mut阳性患者的PFS更短（中位11.4和22.9个月。虽然OS也呈现更差趋势（27.0和36.6个月），但未达到统计学意义，这些结果与LUX-Lung3、LUX-Lung6和 ASPIRATION 研究一致。

FASTC-2研究探讨了血中EGFR突变在治疗反应评估中的作用，研究中采用厄洛替尼联合化疗，53/80例（66%）患者第3周期时血中EGFR-mut阴性，其PFS和OS较长，12.0和31.9个月，阳性者7.2和18.2个月。BENEFIT研究结果与之相似，167例患者中，88%在吉非替尼治疗第8周时cfDNA中的EGFR突变清除，并与PFS显著延长相关，阴性和阳性的PFS分别为11.0和2.1个月。但UMIN13806研究中，接受阿法替尼治疗的EGFR-mut患者，虽然第4周时只有4/30（13.3%）阳性，但PFS并无明显延长。本研究74例有治疗反应患者中，只有3例（4%）检测到EGFR突变，但这3例患者预后非常差，PFS分别为1.4、4.1和4.3个月，而突变清除和二次血检阴性患者的PFS分别为10.9和11.7个月。

本研究进一步探讨了EGFR突变在疾病进展时的价值。CTONG0901研究中108名携带p.L858R 突变患者采用厄洛替尼或吉非替尼治疗，突变等位基因比例随疾病进展增加到最高水平患者的PFS为11.1个月，始终保持比例稳定的p.L858R患者的PFS为7.5个月，OS未评估。本研究中，疾病进展时血中EGFR敏感突变阳性是与OS和脑转移相关的唯一因素，阳性和阴性患者的OS分别为21.7和37.4个月。19/58例（33%）疾病进展时血中出现的p.T790M无预后指导意义。

点评

本研究表明，对EGFR突变阳性的NSCLC患者血液多次检测可以为临床治疗及提示患者预后提供非常有价值的指导意义。基线血中检测到突变的患者PFS显著缩短，这部分患者疾病进展时以血液检出T790M为主，提示这部分患者在首次诊断后应积极动态检测，提早应对耐药机制，延长一线治疗的无进展生存期；当治疗显效时，多数患者血中敏感突变消失；而疾病进展时再次血检阳性则提示预后不良；同时提示基线血检突变阴性的肿瘤再次进展时血检阳性概率仍然不大，且耐药机制复杂，应行组织活检检测大型panel方可制定有效应对策略。

参考文献：

Evolution and clinical impact of EGFR mutations in circulating free DNA in the BELIEF trial. J Thorac Oncol. 2019