上一期我们科普了同源重组缺陷（HRD）基因检测，想必认真学习了的小伙伴对于HRD基因检测的方方面面都已了如指掌，今天我们主要讲一下HRD评分（HRD-Score），HRD评分综合LOH、LST、TAI三个指标进行基因组不稳定性评分，具体数值通过对细胞内单核苷酸多态性位点（SNP）进行检测和计算得出。
01
端粒等位基因不平衡（TAI）
在同源重组缺陷的情况下，体内的其他修复途径修复基因缺陷后通常会出现基因拷贝数的增加或减少，造成等位基因不平衡，从着丝粒以外延伸至端粒的等位基因不平衡就是端粒等位基因不平衡（TAI）。
图1. 等位基因不平衡
端粒等位基因不平衡的积累是铂敏感性的标志，并提示同源重组缺陷。Cisplatin-1和Cisplatin-2研究分别给予三阴性乳腺癌患者顺铂（图2A和2B）或顺铂加贝伐珠单抗(图2C和2D)治疗，顺铂治疗敏感的患者端粒等位基因不平衡得分高，其ROC曲线显示端粒等位基因不平衡能预测顺铂治疗的敏感性。
图2. 端粒等位基因不平衡是铂敏感性的标志
02
大片段迁移（LST）
绝大部分大片段迁移和染色体间易位有关，大片段迁移通常计算相邻区域之间至少10Mb的染色体断裂的数量。
图3.大片段迁移
Tatiana等在细胞系实验中的结果显示，大片段迁移的数量与BRCA基因缺陷有关，具体包括BRCA1/2的胚系突变、BRCA1启动子甲基化(meBRCA1)和体细胞突变(tumBRCA1和tumBRCA2)。BRCA基因缺陷的细胞系中大片段迁移的数量明显升高，可以预测BRCA1/2状态并进一步指导铂类或PARP抑制剂的选择。
图4. 大片段迁移预测BRCA1/2状态
03
杂合性缺失（LOH）
杂合性缺失（LOH）是指来自于双亲的一对同源染色体上等位基因中的一个缺失，另一个等位基因仍然存在的情况。
图5. 杂合性缺失
在BRCA1或BRCA2缺陷的肿瘤中，中等大小杂合性缺失区域更为常见。在肿瘤样本中观察到的这些区域的数量可以作为同源重组缺陷(HRD)评分。来自TCGA数据集的507个卵巢癌样本中，通过分析拷贝数数据和患者生存信息，结果显示基于杂合性缺失的HRD评分越高患者预后越好（图6）。因此基于杂合性缺失的HRD评分可以促进在乳腺癌、卵巢癌和其他癌症中使用铂类和PARP抑制剂。
图6. 基于杂合性缺失评分预测患者总生存期
04
HRD-Score
LOH、LST、TAI三个指标都能独立预测基因组的稳定性，但三个指标都有独特的定义，和基因片段长度有关，也会和所处的位置有关。将这三个标准组合到一起的HRD评分（HRD-Score）能更全面反应基因组不稳定的状态。不同肿瘤中TAI、LST和LOH评分不同（图7），合并后的HRD cut-off值也不同。
图7. 不同肿瘤中TAI、LST和LOH评分
全球范围内仅2种HRD检测产品在大型Ⅲ期临床研究中得到验证，并已经得到美国FDA的批准：Myriad myChoice® CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH。《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》对国内HRD试剂盒的临床验证及性能提出明确建议，临床性能评估指标（图8）更多要关注铂类和PARP抑制剂治疗的预后和HRD检测结果的相关性。
图8. HRD检测的临床性能评估指标
求臻医学大 Panel 产品上线 HRD 算法，基于中国人群数据研发，制定了更适用于中国患者的评分系统，助力肿瘤患者尤其是 BRCA 阴性的患者，全面从 PARP 抑制剂中获益。
参考文献：
1. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associatedwith homologous recombination deficiency suggests novel indications forexisting cancer drugs
2. Patterns of genomic loss of heterozygosity predicthomologous
recombination repairdefects in epithelial ovarian cancer
3. Telomeric allelic imbalance indicates defective DNArepair and sensitivity to DNA damaging agents
4. Ploidy and largescale genomic instability consistentlyidentify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation
5. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识
