摘要
奥拉帕利扩大研究（TBCRC 048）是一项研究者发起的II期概念验证性研究，用以验证假说：奥拉帕利在未携带gBRCA1/2基因突变，但携带其它同源重组（HR）相关基因胚系突变或体突变，或携带体系BRCA1/2的转移性乳腺癌（MBC）患者中的客观缓解率（ORR）至少达到20%。本研究结果证实，gPALB2或sBRCA1/2突变MBC可获益于PARP抑制剂治疗，且所有乳腺癌亚型均有获益可能：gPALB2突变患者ORR高达82%、中位PFS为13.3个月，sBRCA1/2突变的患者ORR为50%，sBRCA1/ 2突变组的中位PFS为6.3个月，但单纯ATM或CHEK2突变乳腺癌对PARP抑制剂(PARPi)治疗无应答。本项研究提示临床阶段应充分重视MBC患者胚系多基因检测，并同时强烈建议患者的肿瘤组织也需要接受多基因检测以分析BRCA等基因的体系突变情况，发现更多能从PARPi治疗中获益的优势人群，为乳腺癌患者提供更为精准的治疗方案。
研究背景
BRCA1和BRCA2基因胚系突变型乳腺癌（gBRCA1/2）往往具有同源重组（HR）缺陷，对引起DNA双链断裂或复制分叉停滞的治疗敏感（如聚[ADPribose]聚合酶[PARP]抑制剂[PARPi]）。PARPi（奥拉帕利和他拉唑帕利）已获批用于治疗携带gBRCA1/2突变且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）。与非含铂化疗相比，PARPi可显著改善无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和生活质量。PARPi在新辅助治疗中也有良好的抗肿瘤活性，但其对早期乳腺癌的治疗意义仍在探索中，探索除gBRCA1/2之外的可能对PARPi敏感的疗效预测标志物是重要研究方向。除BRCA1和BRCA2外，一些基因在DNA损伤反应和HR途径修复DNA双链断裂中也发挥作用，这些基因的胚系突变也可增加癌症易感性。前列腺癌中相关研究表明，除BRCA1/2外，一些HR相关基因突变肿瘤也可获益于PARPi，但究竟哪些基因与获益显著相关尚不清楚。此外，卵巢癌中的研究也证明，携带BRCA1/2体突变的患者亦可从PARPi治疗中获益。
研究方法
纳入的MBC患者应具有可测量病灶，携带BRCA1/2之外的HR相关基因胚系突变者为队列1（27例），携带BRCA1/2及HR相关基因体系突变者为队列2（26例）。既往接受PARPi、铂耐药或二种以上化疗进展后的患者不纳入研究。本研究入组的患者接受奥拉帕利300mg，每日2次的方案，直至疾病进展。采用单臂、两阶段设计。主要研究终点为ORR，如果每个队列的27例患者中≥4例有治疗反应，则拒绝零假设（≤5% ORR）。次要研究终点包括临床获益率和PFS。
研究结果
共招募54例MBC患者，76%为雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，87%患者携带PALB2、sBRCA1/2、ATM或CHEK2突变。队列1的ORR为33% （90% CI，19%~51%），其中所有有效患者均伴有gPALB2突变，gPALB2突变患者ORR高达82%，gPALB2组的中位PFS为13.3个月（90% CI，12个月至不可用/不可计算[NA]）；队列2的ORR为31% （90% CI， 15%~49%），其中携带sBRCA1/2突变的患者ORR为50%，sBRCA1/ 2突变组的中位PFS为6.3个月（90% CI，4.4个月至NA）（表1）。ATM或CHEK2突变组则无效。
表1 二个队列的治疗反应
讨论
这项概念验证性研究中，二个队列均达到主要终点，即奥拉帕利对携带HR相关基因胚系或体系突变MBC有效。治疗反应为基因特异性的，可证实的治疗反应仅见于BRCA1/2体突变或PALB2胚系突变MBC，单纯ATM或CHEK2突变MBC未观察到治疗反应。这一结果强烈提示不同HR相关基因突变对PARPi的治疗反应不同。这项研究中，gPALB2和sBRCA1/2突变MBC的ORR和中位PFS分别为82%和13.3个月，50%和6.2个月，后者与OLYMPIAD和EMBRACA研究中gBRCA1/2 MBC的ORR 60%和中位PFS 7~8.6个月相似。
这些发现强调了MBC接受胚系和肿瘤基因组检测就会有机会获益于PARPi患者的重要性，同时也强调了对其他肿瘤进行研究的必要性。这是首个报道大量gPALB2突变型MBC 接受PARPi治疗有效的研究，该研究结果与既往报道吻合。PALB2是BRCA2伴侣和定位者，参与编码HR复合体，其胚系突变携带者终生患乳腺癌风险为35%-58%。由于gPALB2突变也易导致胰腺癌和卵巢癌，这项研究对其他gPALB2相关癌症治疗可能也有借鉴意义。
本研究结果可能影响到许多乳腺癌患者，因为每年约有200万妇女诊断乳腺癌，5%-10%初诊即为MBC，另有20%-30%发生复发MBC。gBRCA1/2突变见于2%-5%乳腺癌，gPALB2突变见
