摘要
5%～21%转移性结直肠癌（mCRC）存在BRAF V600E突变，此类型mCRC预后差，标准化疗疗效欠佳，强化治疗疗效有限，初始治疗失败后的后续治疗效果甚微，进展快、生存期短。近期NEJM杂志发表了BEACON CRC研究的中期分析，结果显示，一/二线治疗失败的BRAF V600E突变mCRC患者接受Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗三药或Encorafenib+西妥昔单抗联合方案两药治疗可显著提高客观有效率、延长总生存期，为这部分难治性患者的治疗带来了希望。
研究背景
既往有II期研究结果报道，BRAF V600E突变mCRC接受伊立替康+西妥昔单抗标准方案作为二线及三线治疗的有效率仅为4%，无进展生存2个月，总生存5.9个月。虽然BRAF V600E是多种肿瘤的驱动突变，但BRAF抑制剂对BRAFV600E突变mCRC的作用显著差于BRAFV600E突变的恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌。
BRAFV600E突变CRC的临床前模型显示，BRAF抑制后通过表皮生长因子受体(EGFR)能引起快速反馈激活，因此单独BRAF抑制剂治疗并不能充分抑制肠癌相关通路信号，解释了BRAF抑制对这类mCRC疗效较差的机制。临床研究结果再次证实了这些发现，BRAF抑制剂与抗EGFR单抗联合可提高对BRAFV600E突变ｍCRC的治疗活性。临床前研究还提示，联合抑制BRAF和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)较联合抑制EGFR与BRAF具有更强的抗肿瘤活性。I期和II期临床研究也证实，BRAF抑制剂与抗EGFR单抗和MEK抑制剂联合具有很好的治疗活性。
Enorafenib是一类BRAF抑制剂，较其他获批BRAF抑制剂具有更佳的药代动力学活性。与标准治疗和早期三药联合治疗（抗EGFR抗体+其他BRAF抑制剂+MEK抑制剂/伊立替康）相比，BRAF抑制剂Enorafenib和抗EGFR单抗西妥昔单抗联合在早期临床研究中显示出很有前景的治疗活性，因此BEACON CRC研究拟评估Encorafenib +西妥昔单抗±Binimetinib是否能延长一/二线治疗进展的BRAF V600E突变mCRC患者的总生存。
研究方法
这是一项开放式III期研究，招募665例BRAF V600E突变mCRC患者，均为一线或二线治疗后疾病进展。患者按1：1：1随机分组，分别接受如下治疗：Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗（三药治疗组），Encorafenib+西妥昔单抗（两药治疗组），或由研究者选择的西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗+FOLFIRI方案(对照组)。主要研究终点是，三药治疗组与对照组相比的总生存及客观有效率，次要研究终点是， ，两药治疗组与对照组相比的总生存期差异。本次报告的是预先设定的中期分析结果。
研究结果
三药治疗组和对照组的中位总生存分别为9.0个月和5.4个月，死亡风险比0.52（95%置信区间[CI]，0.39～0.70；P＜0.001），二组的客观有效率分别为26%（95%CI，18～35）和2%（95%CI，0～7）（P＜0．001）。两药治疗组的中位总生存为8.4个月，与对照组的死亡风险比0.60（95%CI，0.45～0.79；P＜0.001）（图１）。3级及以上不良事件在三药治疗组为58%，两药治疗组50%，对照组61%。
图１（A）Kaplan–Meier分析三药治疗组与对照组的总生存；（B）Kaplan–Meier分析两药治疗组与对照组的总生存；
图２三药治疗组、两药治疗组与对照组患者靶病灶的最佳治疗反应
讨论
BEACON CRC研究初步分析表明，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗三药治疗组与对照组相比，可延长一/二线治疗失败、BRAF V600E突变mCRC患者的总生存，提高客观有效率。Enorafenib+西妥昔单抗两药治疗组与对照组相比，亦可延长患者总生存，提高客观有效率。对照组的结果与预期相同。
三药治疗的设计是为了能够最大限度的抑制MAPK信号途径。耐药机制研究证实，BRAFV600E突变mCRC依赖MAPK途径，MAPK途径的主要组成是KRAS、NRAS、BRAF及MEK分子，采用Encorafenib、Binimetinib和西妥昔单抗联合抑制MAPK信号途径从逻辑上符合治疗策略，尽管三药治疗具有很好的治疗作用，但许多患者最终仍出现耐药，进一步阐明这些机制可以改善治疗结果。BEACON CRC研究并非直接比较三药和两药治疗，但三药治疗组与两药治疗组的死亡风险比为0.79（95%CI，0.59～1.06），表明三药治疗对比两药治疗，而且靶病灶直径和的最佳百分比变化瀑布图也表明三药治疗组的反应深度优于两药治疗组（图２）。
三药治疗组和两药治疗组不良反应发生率相似，对照组3级及以上毒副反应发生率略高于三药和两药治疗组，三药治疗组中位治疗暴露时间21周，两药治疗组19周，对照组7周。Binimetinib作为三药治疗的一部分，增加了一些与MEK抑制相关的毒副反应。三药和两药治疗组的停药率和相对剂量强度相近，安全性与既往研究结果基本一致。两药治疗组头痛、肌肉骨骼痛、关节痛和肌痛的发生频率高于三药治疗组，但通常不会导致停药，三药治疗组上述不良反应发生率较低与MEK抑制削弱BRAF抑制所致毒性有关。
总之，这项初步分析表明，与目前标准治疗相比，一/二线治疗失败的BRAF V600E突变mCRC患者，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗三药和Encorafenib +西妥昔单抗两药治疗可明显延长总生存，提高客观有效率，副作用在可耐受范围，允许多数患者维持较高剂量强度治疗。需要进一步随访以更好的明确三药和两药治疗获益。
点评
基因指导下的治疗可以为肿瘤患者带来更多获益已成为不争事实，BEACON CRC研究为临床难治性肠癌再添有力新证据。因此临床实践中必需重视基因检测，BRAF V600E突变mCRC患者常规治疗疗效甚微，预后极差，仅有接受合适的治疗方案，患者方可以获得从治疗获益，不过这部分患者的耐药机制仍然有待进一步探索，这部分患者的疗效及预后有望进一步改善。
参考文献：Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. N. Engl. J. Med.
