摘要
PIK3CA基因是乳腺癌非常重要的基因，约有40%的HR呈阳性、HER2阴性乳腺癌存在PIK3CA基因激活突变，既往有研究显示，PIK3CA突变的HR阳性末线难治进展期乳腺癌接受PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群治疗，有29%的患者可以获得临床获益，而无PIK3CA基因突变的患者则无一获得临床缓解。本项Ⅲ期临床研究证实，Alpelisib与氟维司群联合治疗可以为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者带来显著临床获益，无进展生存期延长近一倍，需要在临床实践中对乳腺癌患者的PIK3CA基因状态加以重视。
研究背景
临床中约有超过70%的乳腺癌其激素受体（HR）阳性及人表皮生长因子受体2（HER2）状态呈阴性，这部分患者中约有40%存在PIK3CA基因激活突变，进而诱导肿瘤中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的alpha单位异构体（p110α）过度活化。当前阶段中，内分泌治疗±细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是HR阳性、HER2阴性进展期乳腺癌的标准治疗，但由于（CDK4/6）抑制剂靶点尚不清晰，优势人群不显著，临床面对这部分患者的治疗仍然非常具有挑战性。
Alpelisib（BYL719）是一种口服的α特异性的小分子PI3K抑制剂，选择性抑制p110α，其抑制强度是其他异构体的50倍。临床前肿瘤模型研究显示，Alpelisib可以有效抑制PIK3CA突变肿瘤，在后续的1期研究中也证实了Alpelisib对肿瘤的抑制能力。PIK3CA突变、HR阳性的药物模型研究显示，Alpelisib+氟维司群具有协同抗肿瘤作用，有待于临床研究进一步证实。
研究方法
SOLAR-1是一项随机Ⅲ期研究，纳入患者均为接受过内分泌治疗、HR阳性、HER2阴性的进展期乳腺癌，比较Alpelisib（300毫克/天，随餐服用）+氟维司群与安慰剂+氟维司群的治疗疗效及对患者预后的改善情况，根据肿瘤组织PIK3CA基因突变状态将患者分为两个队列。主要研究终点是PIK3CA突变乳腺癌患者的无进展生存期，同时也评估PIK3CA无突变乳腺癌患者的无进展生存。次要研究终点包括总生存和安全性。
研究结果
共572例患者纳入研究，341例检出证实PIK3CA基因突变，中位随访20个月，PIK3CA突变队列中，Alpelisib+氟维司群组患者的无进展生存11.0个月，安慰剂+氟维司群组仅为5.7个月（图1）。无PIK3CA突变队列中，风险比0.85，Alpelisib+氟维司群组的总缓解率明显高于安慰剂+氟维司群组，分别为26.6%和12.8%，有可测量病灶患者的客观缓解率分别为35.7%和16.2%。整体人群中，3或4级常见不良事件是高血糖，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组分别为36.6%和0.7%，皮疹分别为9.9%和0.3%，3级腹泻发生率分别为6.7%和0.3%，无4级腹泻发生。因不良事件停用Alpelisib和安慰剂的患者比例分别为25.0%和4.2%。
图1 Kaplan–Meier分析无进展生存
图2 PIK3CA突变队列各亚组无进展生存分析
讨论
本研究结果表明，在氟维司群的基础上加入α特异性PI3K抑制剂可以为PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性的进展期乳腺癌患者带来显著获益，证实PIK3CA是重要的治疗靶点基因，Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群治疗患者有更长的无进展生存，预估疾病进展或死亡风险显著降低35%，无PIK3CA突变乳腺癌患者则不能获益于Alpelisib+氟维司群的联合治疗方案（图1）。此外PIK3CA突变的患者队列中，Alpelisib+氟维司群组患者的治疗缓解率显著高于安慰剂+氟维司群，提示这部分患者有望获得更佳的症状改善，并有机会联合其他局部治疗获得类似根治的治疗预期。
既往PI3K抑制剂研究中，PIK3CA突变乳腺癌患者的无进展生存虽有延长，但却没能获得临床显著差异，这些研究包括应用其他PI3K抑制剂Buparlisib、Taselisib的研究，这些研究的失败主要源于其较差的靶点作用活性，及副作用导致频繁出现的治疗中断等等。特异性抑制PI3Kα—Alpelisib则有效改善了上述问题。
SOLAR-1研究中显示的Alpelisib安全性与既往研究相似，常见不良反应有高血糖、胃肠道毒副作用和皮疹。除高血糖外，其他不良事件通常很容易处理，高血糖多为低级别，属于Alpelisib的靶效应，仅有6.3%的患者因高血糖而停用Alpelisib。由于高血糖与α特异性PI3K抑制密不可分，因此用药期间需密切监测血糖以减少治疗中断，优化治疗获益。
Alpelisib对PIK3CA 突变、HR阳性、HER2阴性、芳香化酶抑制剂治疗失败的进展期乳腺癌有显著疗效，因此临床中应常规检测PIK3CA基因突变以指导治疗选择。本研究表明，Alpelisib+氟维司群可延长PIK3CA 突变患者的无进展生存，各亚组患者均有获益（图2）。越来越多HR阳性、HER2阴性进展期乳腺癌会在一/二线接受CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，然而PI3K驱动的治疗耐药是很大的问题，BYLieve研究（Alpelisib[ByL719]治疗 PIK3CA突变、HR+、HER2-进展期乳腺癌）正在招募CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，以进一步评估Alpelisib疗效。SOLAR-1研究显示，接受过二线治疗、新辅助或辅助化疗的患者有很好的治疗效益，支持Alpelisib+氟维司群在既往接受过治疗的患者中应用。
一些临床前研究表明，PTEN基因缺失与Alpelisib耐药相关；RB1蛋白水平升高导致PI3K抑制剂疗效不佳，此时需联合CDK 4/6抑制剂即可克服此类耐药。提示这部分患者在初始治疗及耐药后均需接受综合检测，治疗方案方可做到足够精准。
评论
约有40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可检出PIK3CA基因激活突变,而这部分患者常规治疗疗效不佳。2019年5月25日，美国FDA已正式批准Alpelisib与氟维司群联合治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。Alpelisib与氟维司群联合治疗的获批无疑为晚期乳腺癌的更长期生存再添助力，因此在临床实践中要十分重视PIK3CA基因突变的检测，及时发现可以获益于Alpelisib与氟维司群联合治疗的患者。需要注意的是，当PIK3CA基因突变时一定要检查其他共同突变的情况，方可以为这部分患者提供精准指导。并且我们之前的文章报道过PIK3CA基因突变的患者接受HER2新辅助治疗获得病理学完全缓解率不佳，提示临床在为这些患者制定新辅助治疗方案时要综合考量，且新近有研究结果报道，Alpelisib未能在来曲唑的基础上为HR+、HER2-患者新辅助治疗带来更优异的客观缓解率及病理学完全缓解率，所以需要更多的分子标志物为此类靶向药物挑选合适的治疗患者，才可以获得更佳确定的治疗获益。
参考文献：Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med.
