2021年7月21日，FDA 授予MDM2抑制剂Alrizomadlin (APG-115)孤儿药资格，用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者。这是 APG-115 继胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤后，获得的第5项FDA授予的孤儿药资格认定[1]。
图1. FDA 授予了亚盛医药的Alrizomadlin (APG-115)孤儿药资格，用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者
MDM2抑制剂
MDM2（murine double mimute 2，双微体2）是p53的重要抑制因子，当两者结合时，会使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用减弱。MDM2抑制剂可阻断MDM2-p53蛋白之间的相互作用，恢复野生型p53 的抑癌功能[2]。
图2. MDM2抑制剂激活p53。在含有野生型或功能性p53的癌症中，通过MDM2拮抗剂抑制MDM2-p53的相互作用可重新激活p53[2]。
以MDM2-p53为靶点设计开发新型抗肿瘤药物，是治疗p53野生型癌症的一种颇有前景的治疗策略，也是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。多项临床前研究已证实了MDM2抑制剂的活性和疗效，但临床活性不够乐观，合理的联合用药策略可能成为提高这些药物疗效的关键。
APG-115
Alrizomadlin (APG-115)是一种口服、高选择性的小分子MDM2抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。临床前研究表明，APG-115单药在调节免疫应答中发挥多种作用，包括促进T细胞增殖，增强CD4+ T细胞活化，上调肿瘤细胞中的PD-L1表达，以及增加M1巨噬细胞。在联合治疗中，MDM2抑制剂APG-115可与PD-1阻断剂协同作用增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫[3]。
图3. APG-115的化学结构[2]
APG-115抗肿瘤疗效数据
在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，亚盛医药口头报告了APG-115联合帕博利珠单抗的II期临床研究(NCT03611868)最新进展[4-5]。该项研究是全球第一项MDM2抑制剂APG-115联合免疫的研究，为免疫检查点抑制剂(ICI)耐药实体瘤患者提供了新的治疗选择。
小分子MDM2抑制剂alrizomadlin (APG-115)联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究初步结果。
Preliminary results of a phase II study of alrizomadlin (APG-115), a novel, small-molecule MDM2 inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma or advanced solid tumors that have failed immuno-oncologic (I-O) drugs.
这是一项在美国进行的开放的、多中心的II期研究，旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和抗肿瘤活性。
截至2021年4月15日，共有102例患者被纳入II期研究。APG-115根据RP2D剂量150毫克隔日口服一次，并与帕博利珠单抗联用。此项研究共有6个研究队列，分别为：PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌、常规治疗失败的恶性外周神经腱鞘瘤（MPNST）、脂肪肉瘤和ATM突变型实体瘤。
PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤队列(n=29)：7例葡萄膜（眼）黑色素瘤患者中有1例确认为PR；5例粘膜黑色素瘤患者中有2例PR（1例确认+ 1例未确认）；15例皮肤黑色素瘤患者中有1例CR（已确认）和3例PR（2例确认 +1例未确认）。黑色素瘤队列的ORR达到24.1% (7/29)，疾病控制率(DCR)为 55.2% (16/29)。
MPNST队列(n=6): 1例PR（未确认）。
脂肪肉瘤队列 (n=16): 1例PR（未确认）、12例SD，DCR 为 81.2% (13/16)。
在PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的NSCLC (n=15)和尿路上皮癌 (n=8)队列中，分别有1例确认PR 。
治疗相关不良事件
在被观察到的任何级别治疗相关不良事件中，发生率大于10%的TRAEs有恶心、血小板减少、呕吐、疲乏、食欲下降、腹泻、中性粒细胞减少和贫血。
试验结论：
APG-115联合帕博利珠单抗的耐受性良好，且无叠加毒性。这一初步研究结果为APG-115联合帕博利珠单抗治疗经肿瘤免疫疗法后复发/难治性转移性黑色素瘤（包括葡萄膜、粘膜和皮肤黑色素瘤）提供了临床依据。同时，该联合治疗在帕博利珠单抗无获批适应症的MPNST和脂肪肉瘤患者中也展现了良好的抗肿瘤活性。
图4. APG-115联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究初步结果
据Clinicaltrials网站显示，目前，APG-115单药或联合PD-1/PD-L1药物在实体瘤中的其他临床试验也正在全球范围内进行。
图5. APG-115正在进行的临床试验
靶向MDM2的治疗策略极具前景，临床试验需要不断开展以深入阐明MDM2抑制剂在人类癌症治疗中的作用。
求臻医学大Panel产品
全面覆盖多个突变位点
求臻医学自主研发的大Panel检测产品——ChosenOne599®可一次性检测599个与中国人肿瘤相关的基因，其不仅包含BRAF、KIT等常见靶点检测，还包含MDM2等罕见靶点检测。通过检测可指导黑色素瘤的靶向治疗、免疫治疗和遗传风险，还可指导患者的预后评估和耐药选择等。
