前列腺癌目前最受关注的治疗方法之一是“治疗诊断学”，该方法利用前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向放射性配体对癌细胞进行分子靶向治疗。2022年3月23日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准Pluvicto(lutetium(¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan，¹⁷⁷Lu-PSMA-617）用于前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性mCRPC患者的治疗。

同日，首个用于选择放射性配体疗法的放射性诊断剂Locametz(gallium Ga 68 gozetotide)获得FDA批准，用于PSMA阳性病变正电子发射断层扫描（PET）的放射性诊断剂，以选择可使用Pluvicto治疗的转移性前列腺癌患者。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)，即谷氨酸羧肽酶II或叶酸水解酶I，是前列腺上皮细胞上的前列腺膜特异性结合蛋白，其在前列腺癌细胞中过表达。大多数mCRPC癌患者的转移病灶PSMA阳性，且PSMA过表达与生存率降低独立相关。临床前证据表明，PSMA过表达会导致前列腺癌细胞对谷氨酰胺利用率增加，可能依赖PSMA进行核苷酸生物合成和代谢，进而影响细胞的增殖和侵袭，但PSMA过表达对前列腺癌细胞的作用机制仍需进一步研究。

Pluvicto（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）是一种靶向PSMA的放射性配体疗法药物，由2个关键成分组成：lutetium-177（一种细胞毒性放射性核素）和PSMA-617（一种PSMA靶向配体）。利用PSMA-617与β发射体lutetium-177的组合将β粒子辐射靶向递送至表达PSMA的癌细胞和周围微环境，释放的放射性同位素会损害肿瘤细胞的DNA复制能力，继而引发肿瘤细胞死亡。由于Pluvicto释放的辐射只是在短距离里内起作用，因此降低了对周围健康细胞的损伤。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617靶向放射配体疗法机制模式图

此次Pluvicto(¹⁷⁷Lu-PSMA-617）获批是基于VISION III期临床试验结果。2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会议(ASCO-GU 2022)重磅公布了VISION的研究成果，该研究首次证实靶向PSMA的放射性配体疗法（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）可显著改善mCRPC患者的生存期，且耐受性良好。继Ra-223之后，成为晚期前列腺癌新增的一种新型核素疗法。

VISION试验是一项国际性、随机、开放标签的III期研究，评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617在PSMA阳性mCRPC患者的疗效，这些男性患者之前接受过雄激素受体通路抑制剂（如阿比特龙、恩扎卢胺等）和1-2种紫杉烷方案治疗，所有患者都接受了GnRH类似物或先前进行了双侧睾丸切除术，患者必须是经⁶⁸Ga-PSMA-11正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)扫描的PSMA阳性mCRPC患者。试验将831名患者按2:1随机分配至¹⁷⁷Lu-PSMA-617+标准护理(SOC)（n=551）组或单独SOC（n=280）组（SOC排除了细胞毒性化学疗法和Ra-223）。试验以PCWG3标准通过独立中心评审(ICR)的影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)为主要终点（NCT03511664）。

VISION试验结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617+SOC与单独使用SOC相比，显着改善了rPFS（中位rPFS，8.7个月 vs 3.4个月；HR，0.40[99.2%CI：0.29，0.57]；p<0.001，单侧）和OS（中位OS，15.3个月 vs 11.3个月；HR，0.62[95%CI：0.52，0.74]；p<0.001，单侧）。另外，ICR确定的客观缓解率（ORR）（29.8% vs 1.7%）、ICR确定的疾病控制率（DCR）（89.0% vs 66.7%）和首次出现症状性骨骼事件(SEE)的时间（中位时间，11.5 vs 6.8个月；HR，0.50）也均有改善。虽然使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617观察到较高级别治疗出现的不良事件发生率（52.7% vs 38.0%），但该治疗耐受性良好。

VISION研究结果：图A：无进展生存期(rPFS)；图B：总生存期(OS)；图C：首次出现症状性骨骼事件(SEE)的时间

综上，Pluvicto可明显改善晚期转移性mCRPC患者的PFS和OS，且耐受性良好。放射性配体疗法Pluvicto是进展性mCRPC患者精准治疗上的重要进步，可显著提高那些治疗选择有限的患者的生存率。