2022年6月11日，第12届CGOG年会精准医学专场圆满落下帷幕。求臻医学参与的《中国肿瘤基因图谱计划》（简称“CGAC”）胃癌课题的阶段性成果汇报，作为本次会议重磅学术进展之一，获得了与会专家的高度关注与广泛认可。接下来，我们跟随北京大学肿瘤医院彭智教授的专业讲解，进一步了解相关成果。
CGAC项目是由国家人类遗传资源中心牵头，求臻医学独家承担检测的国家级课题项目。CGAC胃癌课题主要目的为绘制中国晚期胃癌基因图谱，探寻中国晚期胃癌疗效预测和预后分子标志物；探索基于中国人群药物靶点新药研发及遗传相关基因特征。
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临床特征
本项研究计划纳入1000例病理确诊的III-IV期胃癌患者，检测入组病例的肿瘤组织和外周血样本，同时收集完整的临床和病理信息。本项结果中，有396例患者数据被纳入分析。
临床信息汇总分析得到：
IV期胃癌患者占66.1%；PD-L1（CPS≥5）、dMMR和HER2阳性占比分别为43.1%、6.6%和10.6%（图1）；其中dMMR、HER2阳性的数据比较符合目前局部进展期和晚期胃癌的临床共识。
图1. PD-L1/dMMR/HER2患者占比
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分子特征
CGAC进展期胃癌患者肿瘤组织中人群频率＞15%的常见驱动基因突变为：TP53（67%）、KMT2D（21%）、LRP1B（21%）、ARID1A（21%）、SPTA1（17%）、CDH1（16%）。其中胃癌常见驱动基因TP53、KMT2B在CGAC进展期胃癌中的突变人群频率显著高于TCGA（图2）。
图2. CGAC进展期胃癌患者基因突变图谱
CGAC进展期胃癌患者肿瘤组织中TP53、CDH1发生移码（Frameshift）突变类型显著高于TCGA（图3），提示中国胃癌患者更多发生TP53、CDH1移码突变，可能导致TP53、E-cadherin蛋白功能障碍，从而对肿瘤发生发展产生影响。
图3. CGAC和TCGA进展期胃癌患者TP53和CDH1突变类型分布
在临床实践中则更关注研发新药的靶点预测。具有靶向药、免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂相关预测靶点的患者占比63.4%（图4），其中有部分相应的靶点尚无明确治疗药物，但是对后续新药研发、临床研究设计有重要借鉴意义。
图4. 药物靶点预测患者分布
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预后特征
利用Lasso Cox模型得到23个突变基因构建CGAC胃癌患者预后预测模型，可以将患者分为高风险和低风险两组，两组患者的PFS存在显著差异（p<0.0001）（图5）。23基因预后预测模型的AUC值为0.7802，优于TMB值的预测性能（AUC值为0.6047）。
图5. 23基因预后预测模型和预测性能
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遗传特征
部分胃癌与遗传性癌症易感综合征相关，特别是遗传性弥漫型胃癌。目前临床上针对表现出遗传性肿瘤综合征特征的胃癌患者推荐进行胚系基因筛查。
CGAC进展期胃癌中ZFHX3、BRCA2、MSH3基因发生胚系突变的人群频率分别为17%、9%、8%；ZFHX3胚系突变人群频率最高，而文献报道日本胃癌患者中ZFHX3胚系突变(终止突变) 数目最多；CGAC进展期胃癌胚系突变的基因与同源重组通路相关（图6）。
图6. CGAC进展期胃癌基因胚系突变图谱和通路分析
求臻医学首席医学官王东亮博士亮相本环节讨论，感谢沈琳教授及其团队的信任和支持，CGAC胃癌课题取得阶段性成果，在研究中发现MMR通路突变的患者，不论是含铂还是免疫治疗的疗效都会很明显，在CGAC阶段性成果中，MSI-H的比例略高一些，并且以体细胞为主，背后的原因有待我们进一步挖掘。沈教授团队之前也报道过替莫唑胺类似的烷化剂，可以造成TMB-H。近期也有研究报道肠癌的新辅助化疗也可以使得部分肠癌患者MSH6基因失活，但是并不足以造成MSI-H。
对于影响免疫治疗疗效的因素有很多患者本身的因素，比如淋巴细胞的绝对值、粒淋细胞比值、营养状态、体力评分等等。有更好的办法让临床老师破除免疫治疗的宿命论。但胃癌的异质性比较强，如果我们同时检测一个肿瘤的两个蜡块，可以显著提升胃癌HER2阳性的概率，现在我们只得到了初步结果，未来在临床信息的字段、临床病理、生活习惯等因素定性定量，把研究做得更为细致。
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CGAC胃癌课题目前取得的阶段进展，对于攻克胃癌这一中国高发的常见肿瘤有着非常重要的意义，项目中前瞻性的数据可以帮助各位专家制定行业标准、指导临床实践、发表高水平文章，最终切实帮助解决尚未满足的临床需求，造福更多中国患者。
