2022年7月30日-31日，“2022长城肿瘤高峰论坛”以线上形式成功举办。作为专注于肿瘤精准诊疗领域的国家高新技术企业，求臻医学受邀参会，并邀请中国医学科学院肿瘤医院刘正教授和北京大学肿瘤医院彭智教授分享最新研究进展。本文整理了《微卫星不稳定性结直肠癌诊疗进展》、《中国肿瘤基因图谱计划（CGAC）胃癌课题》的专题演讲主要内容，以飨读者。
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《微卫星不稳定性结直肠癌诊疗进展》
中国医学科学院肿瘤医院刘正教授分别从微卫星不稳定性结直肠癌（CRC）诊疗进展、微卫星不稳定性检测方法比较以及联合分子诊断的dMMR肠癌预后评估研究课题等方面分享了微卫星不稳定性CRC诊疗进展。
MSI/dMMR检测对于林奇综合征筛查、mCRC免疫治疗指导、Ⅱ期肠癌预后和氟尿嘧啶单药辅助治疗获益评估都有重要意义；同时，2021年中国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准帕博利珠单抗及恩沃利单抗在不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌和MSI-H/dMMR 泛实体瘤治疗，晚期结直肠癌进入免疫治疗时代；此外，虽然NTRK融合在结直肠癌中非常罕见，总发生率仅0.35%，但76%的NTRK融合CRC患者表现为MSI-H型，针对此类患者开展NGS大panel检测或可为患者带来更多靶向治疗机会；最后，局部进展期MSI-H肠癌对新辅助化疗不敏感但可获益于新辅助免疫治疗，MSI的检测对所有分期的CRC患者至关重要。
刘正教授进一步指出，IHC检测MMR蛋白表达存在5%-10%的假阴性，基于PCR方法的MSI检测准确程度尚不理想，基于NGS的MSI检测具有明显的临床应用优势。其中，由求臻医学全球首创的MSIsensor算法，被实际应用于超过29个国家的 670个基因检测企业产品、药企的研发和科研团队的项目，总计超过233,000例癌症病人的MSI检测中；国际首个FDA批准的NGS基因检测大Panel（MSKCC-IMPACTTM）其使用的MSI算法为MSIsensor算法；同时，近几年，随着MSIsensor算法体系的完善，求臻医学升级版MSIsensor-II仅需肿瘤组织，无需对照即可实现更高灵敏度和特异性的MSI分析，MSIsensor-ct则能够基于外周血中cfDNA进行MSI检测，对于3000X以上测序深度可探测到0.5%以下的cfDNA，ctDNA含量在0.05%以上时的准确率达到100%。
最后，刘正教授分享了“联合分子诊断的dMMR肠癌预后评估”项目进展。基于该项目研究结果，刘教授提出：MKI67、TPR和TCHH在II/III期dMMR/MSI-H结肠癌中的突变频率明显高于MSS型结肠癌；在77例MSI-H结肠癌患者中，MKI67、TCHH和TPR的突变频率分别为30%、24%和15%，与PFS相关(P=0.029、P=0.00261和P=0.00298)；MKI67、TCHH和TPR作为dMMR结肠癌患者的潜在预后指标。
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《中国肿瘤基因图谱计划（CGAC）胃癌课题》
《中国肿瘤基因图谱计划》（CGAC）项目作为国家级课题项目，由国家人类遗传资源中心牵头，求臻医学独家承担检测。CGAC胃癌课题由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，以合作研究的形式，在全国18家肿瘤中心前瞻性招募进展期胃癌患者1000余例，采用多基因Panel检测患者肿瘤组织，旨在绘制中国晚期胃癌基因图谱，探寻中国晚期胃癌疗效预测和预后分子标志物；探索基于中国人群药物靶点新药研发及遗传相关基因特征。
北京大学肿瘤医院彭智教授指出，目前，通过对已入组的396例III-IV期胃癌患者（肿瘤组织和外周血样本）数据进行了生物信息学分析，同时收集完整的临床和病理信息：
首先，临床信息汇总分析表明：IV期胃癌患者占66.1%；PD-L1（CPS≥5）、dMMR和HER2阳性占比分别为43.1%、6.6%和10.6%；其中dMMR、HER2阳性的数据比较符合目前局部进展期和晚期胃癌的临床共识。
其次，对该队列进行分子特征分析进一步显示：CGAC进展期胃癌患者肿瘤组织中人群频率＞15%的常见驱动基因突变为：TP53（67%）、KMT2D（21%）、LRP1B（21%）、ARID1A（21%）、SPTA1（17%）、CDH1（16%）。其中胃癌常见驱动基因TP53、KMT2B在CGAC进展期胃癌中的突变人群频率显著高于TCGA。而CGAC进展期胃癌患者肿瘤组织中TP53、CDH1发生移码（Frameshift）突变类型显著高于TCGA，提示中国胃癌患者更多发生TP53、CDH1移码突变，可能导致TP53、E-cadherin蛋白功能障碍，从而对肿瘤发生发展产生影响。
再次，对该队列进行预后特征评估显示：利用Lasso Cox模型得到23个突变基因构建CGAC胃癌患者预后预测模型，可以将患者分为高风险和低风险两组，两组患者的PFS存在显著差异（p<0.0001）。23基因预后预测模型的AUC值为0.7802，优于TMB值的预测性能（AUC值为0.6047）。
最后，彭教授指出，对该队列进行遗传特征分析表明，部分胃癌与遗传性癌症易感综合征相关，特别是遗传性弥漫型胃癌。目前临床上针对表现出遗传性肿瘤综合征特征的胃癌患者推荐进行胚系基因筛查；CGAC进展期胃癌中ZFHX3、BRCA2、MSH3基因发生胚系突变的人群频率分别为17%、9%、8%；ZFHX3胚系突变人群频率最高，而文献报道日本胃癌患者中ZFHX3胚系突变(终止突变) 数目最多；CGAC进展期胃癌胚系突变的基因与同源重组通路相关。
总之，CGAC胃癌课题目前取得的阶段进展，对于攻克胃癌这一中国高发的常见肿瘤有着非常重要的意义，期待更多更深入结果逐步被解析，造福更多胃癌患者。
