近年来，伴随肿瘤靶向、免疫、核素治疗的发展，泌尿肿瘤领域取得长足进步。特别是以基因检测为代表的精准医学在泌尿肿瘤中的广泛应用，正在快速改变泌尿肿瘤领域诊疗模式。求臻医学聚焦重磅研究，紧追前沿热点，对泌尿肿瘤领域前沿进展进行梳理，特推出“探泌臻知”系列栏目。此栏目通过十期图文精彩内容，呈现最新学术动态，希望对系统性掌握泌尿肿瘤知识，了解泌尿肿瘤最新前沿进展的各位读者有所收获启发。本篇第一期文章着重介绍遗传性前列腺癌的易感人群、胚系基因及治疗策略。
遗传性前列腺癌的发病风险和易感人群
前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2022年2月国家癌症中心公布的中国癌症统计数据显示，前列腺癌新发病例7.6万，位居男性恶性肿瘤的第6位[1]。前列腺癌病因学及流行病学研究显示，前列腺癌与遗传、 年龄、 外源性因素（ 如环境因素、 饮食习惯） 等密切相关，其中遗传因素是前列腺癌发病的重要因素之一，占比5%-15%，10%-15%的前列腺癌患者至少有一位亲属也受到前列腺癌的影响[2]；如果一位直系亲属（ 兄弟或父亲） 患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的风险会增加 1 倍以上； 2 个或以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至5-11 倍， 有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早 6-7年[3]。
前列腺癌NCCN指南明确指出具有以下特征的前列腺癌患者为易感人群[4]：
高危、极高危、区域性或转移性前列腺癌；
德系犹太人血统；
高危胚系突变家族史；
癌症家族史
直系亲属如兄弟、 父亲或其他家族成员在 60 岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡；同系家属中具有 3 名及以上包括胆管癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌、结直肠癌、 子宫内膜癌、 胃癌、 肾癌、 黑色素瘤、 小肠癌及尿路上皮癌的患者， 特别是其确诊年龄≤ 50 岁
遗传性前列腺癌相关的胚系基因
一项美国的研究表明，15.6%的前列腺癌患者发现有胚系基因致病性突变（BRCA1， BRCA2，HOXB13，MLH1，MSH2，PMS2，MSH6，EPCAM， ATM，CHEK2，NBN和TP53），10.9%患者存在DNA修复基因（DDR）的胚系致病性突变，如BRCA2（4.5%），CHEK2（2.2%），ATM（1.8%）和 BRCA1（1.1%）[3]。针对中国人群的一项分析中纳入1836例前列腺癌患者，共检测到152个胚系基因致病性/可能致病性突变，其中136 名患者（7.4%）携带同源重组修复基因突变（HRR），12名（0.78%）携带错配修复基因突变（MMR），3 名（0.23%）携带 HOXB13 中的 G135E 突变[5]。
为了进一步阐明中国前列腺癌患者胚系DDR突变情况，对316例患者的18个DDR相关基因进行分析，9.8%的患者携带DDR致病性突变，其中BRCA2为6.3%，BRCA1为0.63%，ATM为0.63%，其他15个基因比例为2.5%[6]。另一项针对490例不同阶段中国前列腺癌患者DDR胚系突变的回顾性分析，发现16.5%的患者存在有害的DDR胚系突变，最常见的突变基因是BRCA2（5.7%），其次是PALB2（2.4%），POLD1（1.6%），MSH6（1.0%）和ATM（0.8%）[7]。
整体而言，中西方人群在胚系基因突变频率方面还是存在一定的差异。不同的基因导致的前列腺癌发病风险不同，其中BRCA2基因胚系突变携带者患病风险比为2.5-4.6，在55岁以前发病风险比为8-23；BRCA1胚系变异携带者65岁以前患病风险比为1.8-3.8；ATM胚系突变携带者患病风险比为6.3；CHEK2胚系携带者患病风险比为3.3；MMR胚系基因携带者患病风险比为3.7，其中MSH2突变携带者比其他基因突变携带者更易发生前列腺癌；HOXB13突变携带者患病风险为3.7-7.9[8]。
基于各种研究，目前多个基因已纳入前列腺癌基因检测指南/共识，以评估前列腺癌遗传风险，小编整理如下：
2019 年费城前列腺癌共识[9]建议：男性BRCA2携带者应进行早期前列腺癌筛查，同时考虑对BRCA1、HOXB13、DNA 错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和ATM携带者也进行早期前列腺癌筛查。
前列腺癌NCCN指南2022.V3版[4]和NCCN 遗传/家族性高危评估-乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌指南2022 .V2版[10]建议：前列腺癌胚系突变基因检测应包括MLH1、 MSH2、 MSH6和PMS2（林奇综合征）和同源重组基因：BRCA1、BRCA2、 ATM、PALB2和CHEK2。
前列腺癌诊疗指南（2022 年版）[3]建议：对于高风险、 极高风险、 局部进展及转移性前列腺癌患者， 推荐进行 DNA 修复基因（ 特别是 BRCA2、 BRCA1、 ATM、 PALB2、 CHEK2、 MLH1、MSH2、 MSH6、 PMS2） 的胚系变异检测。
欧洲泌尿外科学会（EAU）前列腺癌指南[11]建议：前列腺癌患者进行 BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、HOXB13、MMR （MLH1、MSH2、 MSH6、 PMS2）基因的胚系突变检测。
CSCO前列腺癌诊疗指南（2022年版）[8]建议：I级推荐进行同源重组修复基因BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等，错配修复基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等以及HOXB13胚系基因检测。其他DNA修复通路基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM胚系基因的检测作为II级推荐。
遗传性前列腺癌的治疗策略
既往研究发现，携带胚系 DNA 损伤修复基因突变前列腺癌患者，进展到转移性去势抵抗性前列腺癌的中位时间明显短于未携带突变的患者 (8.3 个月 vs 13.2 个月)，BRCA2 胚系突变携带者的中位进展时间几乎减半 (6.3 个月 vs 13.2 个月)[12]。建议对遗传性前列腺癌患者采取积极的治疗措施。目前DDR胚系突变的前列腺癌患者对不同治疗方式的响应情况已经有相应的数据发表，胚系突变检测已成为精准治疗的组成部分。
3.1 新型内分泌治疗药物的应用
有研究证实，存在BRCA或者ATM突变的患者使用包括阿比特龙或恩扎卢胺在内的新型内分泌治疗药物的效果更优，但是对于其他非BRCA/ATM胚系突变的患者则尚需要进一步的研究[13]。
3.2 铂类药物的应用
一项多中心研究中，16例CRPC患者接受含铂化疗，其中8例DDR缺陷的患者中有7例（87.5％），显示PSA降低，其中75％的患者PSA下降>50%；另外接受铂类治疗的DDR缺陷患者PFS优于野生型，BRCA2疗效相比其他DDR突变PFS无明显差异，但显著优于DDR野生型患者[14]。一项小样本研究显示，在以卡铂为基础的化疗中，8 例携带 BRCA2 基因突变患者中有 6 例（75%）在 12 周内经历了 PSA 下降>50%，而非携带患者中仅 17%（23/133）在 12 周内出现 PSA 下降>50%[15]。
3.3 PARP抑制剂的应用
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP）是用于治疗前列腺癌的令人振奋的新型精准疗法，基于PROfound试验和TRITON2试验，FDA批准了2款PARP抑制剂用于CRPC患者的治疗，奥拉帕利获批用于治疗携带既往接受过新型内分泌药物后进展、且携带任何 HRR 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者 (突变基因包括 BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L）；卢卡帕利获批用于治疗既往经新型内分泌药物和紫杉醇化疗后进展、且携带 BRCA1 或 BRCA2 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。目前还有多项针对DDR突变的用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂临床试验正在进行中。
NCCN 指南推荐局部进展、转移性及转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行 MSI-H 及dMMR 检测，如确诊为 MSI-H 或 dMMR 型转移性去势抵抗性前列腺癌，可在特定治疗阶段考虑行帕博利珠单抗治疗[4]。小样本研究显示，4 例具有 MMR 基因突变的前列腺癌患者经帕博利珠单抗治疗后，其中 2 例 PSA 下降＞50%，中位无进展生存期为 9 个月；3 例患者出现影像学客观软组织响应[16]。
总 结
多个基因的胚系突变如HRR相关基因及MMR相关基因与前列腺癌风险显著升高密切相关，易感人群可能因携带以上基因突变，所以建议对易感人群进行基因检测以筛查其遗传风险。此外，胚系基因检测也可精准识别获益于特定治疗方式的前列腺癌患者。表1总结了与前列腺癌及其他癌症易感性相关的胚系突变及对相关治疗的应答[17]。
表1 前列腺癌及其他癌症易感性相关的胚系突变及对相关治疗的应答
求臻医学
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