近年来，伴随肿瘤靶向、免疫、核素治疗的发展，泌尿肿瘤领域取得长足进步。特别是以基因检测为代表的精准医学在泌尿肿瘤中的广泛应用，正在快速改变泌尿肿瘤领域诊疗模式。求臻医学聚焦重磅研究，紧追前沿热点，对泌尿肿瘤领域前沿进展进行梳理，特推出“探泌臻知”系列栏目。本期，我们将为大家介绍尿路上皮癌中ADC药物的相关研究进展，快跟随求小臻一起学习吧~
ADC药物是什么？
ADC药物（Antibody–Drug Conjugates）是抗体-药物偶联物的简称，就是通过化学反应，把细胞毒药物与重组单克隆抗体（mAb）分子通过连接分子（linker）结合，所形成的新分子（图1）[1]。总结来说ADC药物就是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，这样ADC药物既具有细胞毒性药物杀伤力强大的特点，又结合了重组单克隆抗体高度的靶向性。
图1. 抗体-药物偶联物（ADC）结构及组成部分特征
ADC药物发挥作用主要包括5个步骤 [1] （图2）：（1）ADC药物通过血液循环，到达肿瘤细胞，ADC药物的抗体部分和肿瘤细胞表达的特异性抗原结合；（2）通过肿瘤细胞的内吞作用，ADC药物进入肿瘤细胞，并被递送到溶酶体；（3） ADC药物在溶酶体中降解；（4）ADC药物的细胞毒性部分被释放出来，并发挥杀伤作用；（5）靶向细胞的凋亡。
图2. ADC药物作用机制
由于肿瘤细胞表面抗原数量有限，且ADC药物输送到肿瘤细胞的药物量很低，因此理想抗原靶点的选择至关重要。比较理想的抗原靶点是能够在肿瘤细胞表面大量特异性表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达；另外ADC药物与抗原结合后，要能够有效被细胞内吞，进一步在肿瘤细胞内转运和降解[2]。虽然ADC药物靶点众多，但是研发热度主要集中于肿瘤特异性高且已经得到充分验证的成熟靶点上[3]：如HER2、TROP2、CD19、Claudin18.2、c-Met等（图3）。
图3.全球及国内ADC药物研发前10靶点
ADC药物的发展历程
自2000年第一款ADC药物获批以来，近年来ADC药物的研究进入爆发阶段，目前已经有多款ADC药物获批用于血液肿瘤和实体瘤的治疗，实体瘤获批的ADC药物有8款，其中有3款ADC药物获批用于尿路上皮癌的治疗，具体批准信息见表1[4,5]：
表1.实体瘤中ADC药物批准信息
尿路上皮癌中ADC药物进展
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位。膀胱癌包括尿路上皮癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌、脐尿管癌等多种病理类型，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上。针对晚期尿路上皮癌，标准治疗方案是铂类为基础的联合化疗方案[6]。
随着研究的发展，免疫检查点抑制剂也逐渐应用于尿路上皮癌的一线治疗，但是对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，后续治疗选择有限。伴随ADC药物在尿路上皮癌中研究的迅速发展，晚期尿路上皮癌患者有了更多的选择，针对靶向Nectin-4靶点的Enfortumab Vedotine（EV），靶向Trop2靶点的Sacituzumab Govitecan以及靶向HER2靶点的维迪西妥单抗（RC-48），我们分别进行了详细的调研整理:
Nectin-4是Nectin家族的跨膜多肽，在许多肿瘤中表达，一项研究提示Nectin-4在多达79.2%的尿路上皮癌患者中表达[7]。靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab Vedotine（EV）在尿路上皮癌后线治疗中取得了突破。EV-101一期临床研究共纳入112例晚期尿路上皮癌患者，EV治疗的缓解持续时间（DOR）为7.4个月，中位总生存期（OS）为12.3个月，一年OS率为51.8％，研究者评估的客观缓解率（ORR）为43％[8]。
随后开展的EV-201 研究，纳入125例患者，其中ORR为44%，完全缓解率（CR）为12%；中位无进展生存期（PFS）为5.8月；中位OS为11.7月[9]。基于EV-201 研究，FDA批准EV用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。
EV-103 研究探索了EV联合帕博利珠单抗是否可以用于晚期尿路上皮癌的一线治疗。中位随访时间为24.9个月时，研究者确认的 ORR 为 73.3%，包括 17.8% 的CR，其中肝转移患者的0RR为57.1%。中位缓解持续时间为25.6个月，53%的响应者在24个月时仍有缓解。此外，疾病控制率（DCR）为 93.3%，中位 PFS 为12.3个月，中位OS未达到， 24个月时的OS率为56.3% 。这项研究表明，EV联合帕博利珠单抗在一线治疗中显示出持久的活性[10]，因此该项疗法也获得了FDA授予的突破性疗法认证[4]。
TROP2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，TROP2在多种恶性肿瘤中过表达，是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因。一项研究提到，TROP2在尿路上皮癌中的表达比例高达90.3%[7]。
TROPHY-U-01是一项关于Sacituzumab Govitecan的多队列的II期开放标签研究，共纳入3个队列，其中队列1纳入的是铂类化疗和检查点抑制剂治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者，患者接受SG单药治疗；队列2是顺铂不耐受的免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，接受SG单药治疗；队列3是含铂化疗失败的晚期尿路上皮癌患者，接受SG联合帕博利珠单抗治疗。
从队列1已经公布的结果来看，113例患者的客观缓解率ORR为27%，77%的患者可测量病灶缩小，中位缓解持续时间为7.2个月，PFS和0S分别为5.4个月和10.9个月[11]。队列2计划纳入40例患者进行分析，从已经入组的18例患者的分析结果来看，ORR为28％，61％的患者靶病灶缩小，这些数据表明，SG在顺铂不耐受患者的后线治疗中有效性和队列1一致[12]。2022年ASCO GU公布了队列3的部分结果，共纳入42例含铂化疗失败的晚期尿路上皮癌患者，结果显示，研究者评估的ORR为34% (1例完全缓解CR，13例部分缓解)，临床获益率（CBR）为44%，6个月无进展生存率为47%[13]。队列3结果显示，SG和帕博利珠单抗的二线联合疗法具有较好的抗癌活性。
靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗
HER2是ADC药物研究中最热门的靶点，在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等很多实体瘤中都有表达，在尿路上皮癌中的表达为36.1%[7]。维迪西妥单抗是中国荣昌生物制药研发的一款国产ADC药物，靶点为HER2蛋白，该药物最早获NMPA附条件批准用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者的治疗。
除胃癌之外，荣昌生物还开展了多项针对不同实体瘤类型的临床研究，包括尿路上皮癌、乳腺癌。2022年ASCO会议公布了RC-48治疗HER2过表达（免疫组化检查结果为2+或3+）转移性尿路上皮癌的结果，107名HER2过表达的尿路上皮癌患者中，ORR为50.5%，DCR为82.2%，OS为14.2个月，PFS为5.9个月。
亚组分析提示肝转移患者的ORR为52.1%，而既往PD-1/L1治疗患者的ORR为55.6%。HER2 IHC2+且FISH+或IHC3+患者的ORR为62.2%，HER2 IHC2+且FISH未知患者的ORR为55.6%，HER2 IHC2+且FISH-患者的ORR为39.6%。结果提示RC-48可显著提高既往接受过至少一次全身化疗的HER2过表达（IHC 2+或3+）尿路上皮癌患者的缓解率[14]。在HER2表达阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的II期临床研究中，接受RC-48治疗患者的ORR为26.3%，疾病控制率94.7%，其中IHC 0+患者的最佳疗效均为疾病稳定，IHC 1+患者的客观缓解率为38%，即HER2表达阴性的患者依然可能从RC-48的治疗中获益[15]。
研究者还探索了RC-48联合免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的响应情况，已经公布的RC-48联合特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的早期研究结果中，ORR为71.8%，PFS 为 9.2个月，OS未达到。其中六个亚组HER2 IHC(2+/3+) PD-L1 (+)的ORR为85.7%，HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (-)的ORR为86.7%， HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)的ORR为50%，HER2 IHC (1+)PD-L1 (-)的ORR为60%，HER2 IHC (0) PD-L1 (+)的ORR为0%, HER2 IHC (0) PD-L1(-)的ORR为50%。结果提示RC-48联合特瑞普利单抗在晚期尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效，且随着HER2或PD-L1的表达增加，ORR值升高[16]。
小结与展望
ADC药物在晚期尿路上皮癌的后线治疗中表现亮眼，越来越多的ADC药物获批于尿路上皮癌的治疗，比如维迪西妥单抗（RC-48）、Sacituzumab Govitecan和Enfortumab Vedotine。ADC药物联合免疫检查点抑制剂治疗的结果表现更好，比如EV联合帕博利珠单抗，SG联合帕博利珠单抗，RC-48联合特瑞普利单抗，以上联合治疗方式均能显著提高尿路上皮癌患者的ORR，这也表明ADC药物和免疫检查点抑制剂可以实现强强联手。目前依然有较多的临床试验在探索不同靶点ADC药物在尿路上皮癌中的响应情况，相信不久的将来还会有更多的ADC药物可以应用于尿路上皮癌的治疗。
求臻医学
泌尿系列肿瘤基因检测方案
求臻医学从临床诊疗痛点出发，与泌外科顶级专家团队开展深度合作，结合最新研究进展深度打磨泌尿系列专属产品，全面覆盖前列腺癌、膀胱癌、肾癌等泌尿肿瘤多个治疗阶段，满足临床不同需求；同时针对患者疾病诊疗史进行个体化精准解读，辅助临床治疗决策；作为《中国肿瘤基因图谱计划》（CGAC）项目的转化成果，该系列产品定制化设计了国内外泌尿肿瘤高频突变基因panel，紧跟泌尿前沿贴近中国临床实践；通过指导肿瘤精准用药、疗效监控及健康管理提供全面有效的参考信息，为泌尿肿瘤患者保驾护航！
