摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）是非小细胞肺癌（NCSLC）治疗的重大突破。然而ICIs疗效具有显著异质性，既可以表现为持续临床获益（DCB）也可以表现为疾病超进展（HPD）。一些分子标志物，如微卫星不稳定（MSI）、高肿瘤突变负荷（TMB）或POLE突变作为疗效预测标志，但MSI在NSCLC中并不常见，其他预测标志（尤其是TMB）仍存在着一定不足。本研究从通路水平评估了NSCLC患者ICIs治疗时可以用来预测DCB的基因组突变情况，结果表明存在NOTCHmut/HRmut共突变NSCLC患者其接受ICIs治疗可获得PFS及OS显著获益，更重要的是这一疗效预测标志也有望适用于肺癌之外的其他肿瘤。本研究为NSCLC免疫标志物再次提供了强有力的指导武器，有部分患者将因此长久获益。

研究方法

这是一项前瞻性设计的观察性研究，采用了靶向二代测序方法（NGS），对55例转移性NSCLC（Rome队列）进行分析，其中35例接受ICIs治疗。收集来自三个临床可比数据库的数据，并将其合并为包含779例患者的数据集，三个数据库分别是 Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）队列（组织NGS）、随机II期POPLAR研究和III期OAK研究（后者均为血液NGS）。

研究结果

研究表明，Rome队列接受ICIs治疗的NSCLC患者中，NOTCH1-3和同源重组修复（HR）基因(ATR, ATM, BRCA1, BRCA2 and MUTYH)共突变与DCB相关。利用MSKCC/POPLAR/OAK数据集，证实了ICIs治疗NSCLC患者NOTCHmut/HRmut共突变的基因组特征与更长的无进展生存（PFS）相关（多变量Cox：HR 0.51，95%CI 0.34-0.76，p=0.001）（图1）。与此同时，携带NOTCHmut/HRmut共突变基因标志的NSCLC患者与共突变阴性NSCLC患者相比，具有更高的转移负荷，但NOTCHmut/HRmut共突变却与较长的生存相关（log-rank p=0.008）（图2）。最后，研究还观察到NOTCHmut/HRmut基因共突变与使用ICIs治疗的其他类型肿瘤患者的更长生存亦相关（n=1311，log-rank p=0.002）（图2）。

图1  MSKCC/POPLAR/OAK转移性NSCLC患者中，NOTCHmut/HRmut共突变与PFS间的关系。A和B: NOTCHmut/HRmut阳性和阴性NSCLC患者的Kaplan-Meier PFS生存曲线的比较；C: bar图总结了 OAK/POPLAR队列中NOTCHmut/HRmut共突变预测标志与转移负荷间的关系；D: 森林图描述了 MSKCC和 OAK/POPLAR研究中单变量Cox回归分析的PFS（红）和MSKCC/POPLAR/OAK数据集中多变量Cox回归模型的PFS（蓝）

图2　NOTCHmut/HRmut共突变与OS的关系。A和B: MSKCC/POPLAR/OAK数据集中ICIs治疗的转移性NSCLC，NOTCHmut/HRmut共突变阳性和阴性患者的Kaplan-Meier OS生存曲线的比较；C: 森林图描述了 OS 的多变量Cox 回归模型；D:  MSKCC全癌种队列（NSCLC除外）NOTCHmut/HRmut共突变阳性和阴性患者的Kaplan-Meier OS生存曲线的比较

讨论

这项研究首次表明，通路水平的共突变模型可显著提高预测NSCLC采用ICIs治疗获益的能力。这项研究虽然有着明显的局限性，主要是原始队列的样本量较小，却有约6%的NSCLC携带NOTCHmut/HRmut共突变，这导致比较亚组（NOTCHmut/HRmut，NOTCHmut/HRwt，NOTCHwt/HRmut，NOTCHwt/HRwt）的样本量不平衡。然而，利用不同分析方法（tNGS和bNGS）在多个队列中的重复性研究表明了这项研究结果的稳健性。重要的是，这项研究还表明NOTCHmut/HRmut共突变标志在其他实体瘤中具有同样的临床意义。

从生物学角度看，修复DNA双链断裂的系统，尤其是无错HR机制，发生突变后最终可导致突变负荷和新抗原负荷的增加，进而增强对肿瘤的免疫反应。Notch通路参与T细胞的发育，维持和激活。例如，通过γ-分泌酶抑制剂对NOTCH1信号通路进行抑制，可减少自身免疫性疾病小鼠模型中激活的1型辅助性T细胞数量。临床前证据也表明，肿瘤细胞和肿瘤微环境进化出各种逃避T细胞介导杀伤的机制，其中就包括对NOTCH信号的抑制。与NOTCH调节抗肿瘤免疫反应的重要性相一致的是，携带合成NOTCH受体的嵌合抗原受体T细胞表现出强大且特异的细胞毒反应。此外认为NOTCH突变在吸烟NSCLC中富集。总之，以上提到的两个通路同时发生突变会产生一种对免疫治疗特别敏感的肿瘤表型。

点评

本项研究表明，基因组中NOTCH及HR两条通路同时发生突变可以有效预测NSCLC患者接受 ICIs治疗的长期获益概率，这种通路水平的基因共突变是否可以预测免疫治疗超进展也非常值得在后续研究得以证实。在寻找预测ICIs疗效的基因组生物标志物时，在通路水平上观察突变的共同存在/相互排斥值得进一步关注。本研究进一步推动患者需在免疫治疗前接受综合分子标志物评定，方可评定患者接受免疫治疗获益概率。

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参考文献：

Efficacy of immunotherapy in lung cancer with co-occurring mutations in NOTCH and homologous repair genes. J Immunother Cancer. 2020