摘要

前列腺癌是男性高发肿瘤，去势治疗可以为前列腺癌患者带来一定获益，但其耐药抵抗一般无法避免。现阶段针对去势抵抗的前列腺癌，阿比特龙为标准治疗，但其为患者带来的获益差异较大，尚缺乏有效的评估手段。本研究发现，当去势抵抗前列腺癌患者接受阿比特龙治疗后3个月左右的ctDNA升高时，其影像学进展及PSA升高风险也随之极具升高（OR=15.8，95%CI= 3.5-60.2，p=0.0002；OR=6.0，95%CI=1.6-20.0，p=0.01）。本研究结果提示，ctDNA动态监控可以可有效预测去势抵抗前列腺癌患者接受阿比特龙的疗效维持时间，为这部分患者的治疗获益概率提供了强有力的指导武器。

研究背景

前列腺癌是男性最常见癌症，位居全球第二癌症相关死亡。转移去势耐药前列腺癌（mCRPC）的治疗不断变化，优化临床获益很具挑战性，因无效治疗会导致不必要的毒性和癌症进展，而过早停用具有一定临床获益的药物可能是不利的。PCWG3指南的疾病评估标准中，在强调影像学检查和PSA评估的基础上，同时强调了指定时间点使用液体活检评估疾病进展的必要性，因为液态活检可以更好的描述疾病生物学特性并发现潜在的具有预测作用的分子标志物。

无细胞DNA中的肿瘤DNA量称为肿瘤分数或肿瘤含量，范围从几乎无法检测到高达90%。低肿瘤分数可能是血浆DNA分析本身带来的局限性，但包括下一代测序（NGS）在内的高灵敏度、高特异性的基因组检测技术的引入，为ctDNA研究创造了更好的条件。

研究已经证明，采用NGS方法可以评估治疗前ctDNA含量与临床结果之间的联系。最近一项随机2期研究（NCT02125357）中，对接受阿比特龙或恩杂鲁胺一线治疗的202例mCRPC患者进行了全外显子和/或深度靶向测序检测ctDNA，结果显示BRCA2、ATM、TP53和AR与治疗结果相关，治疗前低ctDNA含量与预后良好相关。

研究方法

2011年至2016年期间，收集了43例阿比特龙治疗的mCRPC患者的114份连续血浆样本。采用NGS方法测定患者ctDNA中AR、TP53、FOXA1、CYO17A1、SPOP基因的丰度。ctDNA进展性疾病定义为ctDNA丰度较治疗前升高。

研究结果

治疗过程中第一次样本的ctDNA升高（四分位间距[IQR]2.6-3.7个月）与早期影像学进展或PSA升高显著相关（让步比[OR]=15.8，95%可信区间[CI] 3.5-60.2，p=0.0002和OR=6.0，95%CI 1.6-20.0，p=0.01）（图1）。一些病例出现PSA及骨转移的Flair现象，被认定为假性进展，其ctDNA并未升高（图2）。探索性分析中，最初ctDNA的变化与既往雄激素剥夺治疗（ADT）反应持续时间有关（p<0.0001），与既往多西他赛治疗无关（p=0.32）（图3）。

图1早期ctDNA变化以及影像学和生化反应变化。基线和治疗过程中的ctDNA变化瀑布图与（a）影像学反应和（b）PSA变化

图2 ctDNA动态变化与治疗反应关系。（a）患者A3的ctDNA变化和PSA闪烁现象；（b）患者A7的ctDNA变化与骨损害的假性进展

图3 阿比特龙治疗时ctDNA增加或减少与既往不同治疗的治疗反应的关系。（a）阿比特龙治疗时ctDNA增加或减少的激素敏感型前列腺癌（HSPC）患者对既往ADT的治疗反应；（b）阿比特龙治疗时ctDNA增加或减少的去势耐药型前列腺癌（CRPC）患者对既往多西他赛的治疗反应

讨论

治疗CRPC的关键目的之一是延长生存，保证生活质量，预防无效治疗的不必要毒性。目前，前列腺癌治疗反应和治疗获益主要是通过影像学和PSA评估来确定，这种评估结果本身可能会因一些所谓的疾病恶化（实际上只是对治疗有反应的骨转移灶的骨重建）而混淆，致使出现过度治疗。这项研究显示，mCRPC的常规监测中加入ctDNA评估颇具应用潜力。

值得注意的是，ctDNA升高与影像学进展或PSA升高密切相关，但与PSA或影像学Flair现象并不相关，表明了ctDNA的潜在鉴别作用。未来前列腺癌研究中可通过更频繁的检测来确定使用ctDNA评估是否可更早的确定疾病进展，这在其他肿瘤中已有验证。

这项研究中，ctDNA变化和≥50% PSA下降并无相关性。探索性研究中，阿比特龙治疗时ctDNA变化与去势敏感前列腺癌（CSPC）对既往ADT治疗反应之间的关系更加支持ctDNA的早期评估作用，既往ADT治疗后疾病迅速进展的患者不太可能从后续靶向雄激素信号途径的治疗中获益。

这项研究虽然存在一定局限性，如标本数量较小、回顾性分析本质以及ctDNA研究中尚不明确的疾病进展定义等，但这项研究朝向实践中采用ctDNA含量进行疾病评估迈出了第一步，突显了微创液体活检可更好地指导治疗决策的潜力。目前，前列腺癌的系列ctDNA分析正在纳入更大型的前瞻性临床研究中。

点评

本研究结果显示出了阿比特龙治疗期间的ctDNA的重要提示作用，结果显示ctDNA变化与影像学、治疗反应以及PSA响应密切相关，同时还可提供较PSA更为精准的指导意义。期待临床实践中，可充分发挥ctDNA的动态监控指导作用，以尽早评估患者接受阿比特龙治疗的获益概率，将检测领域的科技进步尽早全面的转化为患者的生存期及生活质量层面的获益。

ChosenOne599®基于液态活检（ctDNA样本）的测序深度达到30000x，可准确识别低至0.1%的前列腺癌驱动基因突变。通过动态监测，可实时呈现ctDNA整体状态以及变化趋势，为前列腺癌去势难治性治疗的疗效评估提供更多参考信息。

参考文献：

Plasma tumour DNA as an early indicator of treatment response in metastatic castration-resistant prostate cancer. Br J Cancer. 2020