摘要
转移性激素受体阳性（HR+）乳腺癌常发生获得性雌激素受体基因（ESR1）突变，ESR1基因突变是芳香化酶抑制剂（AI）的重要耐药机制。多项研究表明，AI治疗进展后的患者血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中常常可以检出ESR1基因突变。为了评估ctDNA中ESR1基因突变的临床应用价值，本研究分析了SoFEA和EFECT二项研究中患者内分泌治疗前基线ctDNA ESR1基因突变状态以及ESR1基因突变状态与二线内分泌治疗获益之间的关系，结果表明，基线ctDNA ESR1基因突变患者接受依西美坦治疗的PFS为2.4个月，氟维司群治疗3.9个月（p=0.01）；而基线状态未检出ESR1基因突变检出的患者接受依西美坦治疗PFS为4.8个月，氟维司群治疗PFS为4.1个月（p=0.69），无显著差异。ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为62%和80%（p=0.04），无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为79%和81%（p=0.69）。提示基线ctDNA中ESR1基因的突变状态对二线内分泌治疗不同方案的PFS和OS存在着重要影响，转移性乳腺癌患者接受二线内分泌治疗前的ctDNA检测有着重要的临床意义。
研究背景
内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的标准治疗，SoFEA和EFECT两项III期研究中，一线内分泌治疗进展的HR+晚期乳腺癌患者接受氟维司群或依西美坦治疗，SoFEA研究检测了基线血浆ESR1突变，ESR1突变患者氟维司群治疗的无进展生存（PFS）优于依西美坦，ESR1野生型患者氟维司群与依西美坦治疗的PFS相似。
研究方法
III期EFECT和SoFEA研究均是将既往非甾体类AI治疗进展的HR+转移性乳腺癌患者随机分入氟维司群组和依西美坦组进行治疗。对EFECT研究中227例患者的基线血清标本和SoFEA研究中161例患者的基线血浆标本进行ESR1突变检测。主要研究目标是通过对二项研究的联合分析，评估ESR1突变状态对PFS和OS的影响。
研究结果
EFECT和SoFEA研究中，30%（151/383）的基线标本中检测到ESR1突变，ESR1突变患者依西美坦治疗的PFS为2.4个月，氟维司群治疗3.9个月（p=0.01）。无ESR1突变患者依西美坦治疗的PFS为4.8个月，氟维司群治疗PFS为4.1个月（p=0.69）（图1），ESR1突变与治疗间存在相互作用（p=0.02）。ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为62%和80%（p=0.04），无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为79%和81%（p=0.69）（图2）。
图1 EFECT和SoFEA研究中ESR1突变状态下不同治疗的PFS
图2 EFECT和SoFEA研究中ESR1突变状态下不同治疗的OS
讨论
通过对EFECT和SoFEA研究的联合分析，探讨了基线ctDNA中ESR1基因突变对临床结果和临床实践的影响。与氟维司群相比，ESR1突变患者采用依西美坦治疗的PFS和OS较短。ESR1突变患者的OS分析提示，ESR1突变患者依西美坦治疗的早期死亡风险增高。虽然HR+乳腺癌较为惰性，但采用活性较差的内分泌治疗却可增加ESR1突变患者的潜在短期风险，因为这类乳腺癌可能更具侵袭性。
临床实践中，依西美坦经常与依维莫司联合使用，这可能限制了对结果的分析。BOLERO2研究显示了基线ESR1突变患者的不良结局。依维莫司与多种内分泌治疗联合使用时均显示出治疗活性。II期MANTA研究中，氟维司群+依维莫司显示出明显的治疗活性，PFS达12.2个月，II期TamRAD研究中他莫昔芬+依维莫司的PFS也达到了8.6个月。TamRAD研究的探索性分析中，他莫昔芬+依维莫司治疗还可改善OS（P=0.007），但在BOLERO2研究中依西美坦+依维莫司未显示OS的改善（P=0.14）。推测TamRAD研究中依西美坦+依维莫司治疗的OS结果因乳腺肿瘤的ESR1基因突变对依西美坦治疗反应欠佳而受到影响，而他莫昔芬对ESR1突变乳腺癌的治疗效果也并不理想。临床前证据明确表明ESR1突变乳腺癌对雌激素剥夺治疗疗效不佳，本研究数据也表明，ctDNA中检测到ESR1突变的患者采用依西美坦+依维莫司治疗应谨慎，可用氟维司群或他莫昔芬替代其中的内分泌治疗。探索性分析显示，不同ESR1突变患者氟维司群治疗后结果的改善相似；与单克隆ESR1突变相比，多克隆ESR1突变患者接受氟维司群治疗结果的改善更为明显，但数据有限，亦无其他研究支持这一结果。未来需进一步研究不同ESR1突变是否对氟维司群或他莫昔芬有不同的治疗反应。
必须强调的是，EFECT和SoFEA研究中使用氟维司群治疗的患者，其剂量只是目前常规剂量的一半，这对于解释无ESR1突变患者的结果具有重要意义。尽管无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群（图1和图2）治疗结果无差异，但这可能只是反映了250 mg氟维司群的治疗作用，氟维司群500 mg治疗的PFS可能会较依西美坦有改善。本研究结果还显示，如果AI治疗进展后，医生考虑氟维司群500 mg治疗，评估ESR1突变可能并无指导治疗的作用，但依西美坦对ESR1野生型乳腺癌仍可能有潜在治疗作用，因此需要进一步前瞻性研究验证这一假设。
点评
本研究证明，HR+转移性乳腺癌基线ctDNA中的ESR1基因突变检出，预示后续AI治疗获益概率较差，既往AI治疗后ctDNA 中可检出ESR1基因突变患者接受依西美坦单药治疗的PFS和OS较差，而低剂量氟维司群可以有效提升这部分患者的获益几率；而在二线内分泌治疗前ctDNA中未检出ESR基因突变的患者中，接受低剂量氟维司群及依西美坦的PFS及OS并无显著差异，提示这部分患者接受依西美坦与低剂量氟维司群预后及疗效相当。本研究为ctDNA液体活检在乳腺癌中的临床应用提供了证据，表明监测ESR1突变将有可能改善晚期HR+乳腺癌的治疗结果，求臻医学所有乳腺癌及动态检测产品已全面覆盖ESR1及乳腺癌重要相关基因，可为乳腺癌患者提供全面而有效的治疗指导建议，节省经济开支，切实提升患者治疗疗效及预后。
参考文献：
ESR1 mutations and overall survival on fulvestrant versus exemestane in advanced hormone receptor positive breast cancer: A combined analysis of the phase III SoFEA and EFECT trials. Clin Cancer Res. 2020;
