要
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，是临床阶段非常重要的肿瘤遗传性综合征，诊断Lynch综合征的重要性在于患者和家属通过严密随访或接受预防性手术，可有效减少罹患癌症风险、延长生存期。Lynch综合征是遗传性结直肠癌（CRC）最常见病因，临床常规对CRC患者检测错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性（MSI）作为Lynch综合征的初筛。本研究旨在评估与年龄相关的导致dMMR CRC的遗传和非遗传性因素，从而帮助医生更有针对性的诊断Lynch综合征。本研究结果表明，高达18%的＜40岁CRC患者为Lynch综合征，＜65岁的dMMR CRC患者需接受胚系突变筛查以进一步确认是否为Lynch综合征，而＞65岁的dMMR CRC如无明显家族史可不考虑进行胚系突变检查，此类患者发生Lynch综合征的可能性在本研究中仅为0.7%。
研究背景
Lynch综合征所致的CRC患者平均诊断年龄为45～60岁，一般西方人群CRC诊断中位年龄70岁。同样是dMMR，但其背后的遗传因素和非遗传性因素随着CRC诊断年龄的变化而存在显著差异，年轻CRC患者的遗传性因素占比更大，因此有必要明确哪些年龄段患者应接受dMMR遗传性因素的常规检查，但目前各大指南中的推荐年龄范围变化很大，可参考性较差。
临床现阶段一般以免疫组化检测错配修复蛋白方法常规筛查dMMR状态，此种方法简单可行，且价格低廉，但较分子层面的毛细管电泳或二代测序技术检测的微卫星不稳定（MSI）状态准确性较差。一般而言，dMMR在所有CRCs中占10%～15%，造成dMMR的遗传性原因有如下三种情况：MMR基因存在遗传性致病性胚系突变（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变或由于MSH2基因表观沉默导致的EPCAM表达缺失）；非遗传性体系突变性MLH1启动子过甲基化；MMR基因非遗传性双等位致病性体系突变。
研究方法
这是一项前瞻性队列研究，旨在评估导致dMMR CRC的与年龄相关的遗传和非遗传性因素，从而帮助医生更有针对性的诊断Lynch综合征。来自19家医院新诊断的3602名年龄＜70岁的CRC患者，检测dMMR、MLH1启动子过甲基化、MMR基因胚系和体系突变。通过荷兰病理学登记处（PALGA）和两个区域性遗传中心的数据评估结果，通过问卷调查评估临床医生经验。
研究结果
参与研究的临床医生经验丰富、态度积极。病理学家对本研究中84%的CRCs进行dMMR判断，发现了10%的CRCs为 dMMR状态，主要的原因为体系MLH1过甲基化（66%）所致（图1）。其中，有69%年龄＜70岁且无MLH1过甲基化的dMMR CRC患者转诊接受了遗传学检测，其中55%的患者为Lynch综合征（遗传性），43%为体系双等位基因致病性MMR改变（非遗传性）（图2）。Lynch综合征在＜40岁CRCs中占18%，40～64岁CRCs中占1.7%，65～69岁CRCs中占0.7%。由体系突变所致dMMR CRC中，65～69岁患者最多（13%），65～69岁患者中体系突变导致的dMMR CRCs是Lynch综合征的20倍。
图1 不同年龄CRC中的dMMR和过甲基化
图2无MLH1过甲基化的不同年龄CRC的dMMR原因
讨论
本研究证明， Lynch综合征在＜40岁CRCs中占比高达18%，在40～65岁CRCs中占1.7%，两个年龄组中均有5% dMMR CRCs为体系突变所致。65～70岁dMMR CRC患者中，Lynch综合征仅占0.7%，13%为体系突变所致dMMR CRCs，其中以MLH1启动子过甲基化引起最为多见。
随年龄增长，CRC患者的dMMR比例增加，但导致dMMR的原因则由遗传性因素向非遗传性因素偏移，＞65～69岁患者对dMMR数量和需进行MLH1启动子过甲基化分析的数量有较大影响本研究中65～70岁患者占所有CRCs的36%，占dMMR CRCs的50%。最近另一项研究显示，＞60岁 CRCs中Lynch综合征发病率0.7%，＞70岁CRCs中为0.3%，与0.3%～0.7%的总体发病率相似，表明＞65～69岁CRC患者发生Lynch综合征风险并不像一般人群那样随年龄有较明显变化，因此为了减少遗传风险不高人群的检测费用和焦虑情绪，＞65岁可以作为不评估dMMR遗传性因素的理由，但仍需评估是否存在dMMR/MSI状态，因为dMMR/MSI状态对肿瘤的治疗有着非常重要的指导意义。
研究表明，2%～7% MLH1胚系突变CRCs中，致病性MLH1胚系突变和MLH1启动子过甲基化可能同时发生，临床可能会忽略这种情况。然而，考虑到二者同时发生率很低，过甲基化发生率更高，而且随着年龄增长胚系突变发生率更低，所以只有在有明确家族史时才考虑胚系突变检查。
Lynch综合征和二种致病性MMR体系突变分别解释了约15%的dMMR病例。本项研究中，检测到较高比例的体系突变（20/21），之前的研究为50%和69%，这源于改进的测序技术和杂合性缺失分析技术。其他研究表明，采用NGS评估CRC肿瘤包括MMR基因在内的突变，可以简化工作流程，提供更详细的肿瘤突变信息以帮助选择全身治疗，并提高Lynch综合征的检测率。
＜65岁CRCs患者常规dMMR检查可提升Lynch综合征的诊断率，医生对Lynch综合征的遗传咨询转诊率也较过去有显著提高（69%和33%，P = .004），主要是由于对Lynch综合征的认知和重视有关。
点评
Lynch综合征是可导致多种肿瘤发生的重要遗传性疾病，如果仅依靠临床特征进行筛查，从Amsterdam II标准到后来的Bethesda标准，都存在筛查标准过严，会导致部分患者出现漏诊的问题。随着MSI/dMMR在临床实践中的逐渐铺开，会检出一些非遗传性因素所导致的MSI/dMMR，而一部分患者的MSI/dMMR并不具备遗传倾向，而＜40岁的CRC患者则有着非常显著的遗传倾向。Lynch综合征的发生与年龄具有显著相关性，年龄越大，Lynch综合征可能性越小，但目前各大指南尚无进行Lynch综合征检查的年龄推荐。本研究表明，＞65岁的CRC患者，体系突变所致dMMR的发生率很高，因此如无明显家族史可不考虑进行胚系突变检查。＜65岁的CRC患者确认为MSI/dMMR时，应接受胚系突变检测，尤其是＜40岁CRC患者，因其Lynch综合征占比可达18%，这部分人群的遗传倾向十分显著，其直系亲属需建议接受专业的基因检测及遗传咨询。依照《中国结直肠癌早诊早治专家共识》的推荐，一旦确认为Lynch综合征人群，20-25岁就需要接受第一次结肠镜筛查，以免确诊肿瘤时为较晚阶段本研究为Lynch综合征与结直肠癌发病年龄之间的研究，但在Lynch综合征与其他容易导致的子宫内膜癌、胃癌、尿路上皮癌及三阴性乳腺癌的发病年龄谱尚不得知，提示肿瘤发病呈显著家族聚集的人群尽早接受正规机构的检测及咨询。
参考文献：
Evaluation of yield and experiences of age-related molecular investigation for heritable and non-heritable causes of mismatch repair deficient colorectal cancer to identify Lynch syndrome. Int J Cancer. 2020.
