摘要

免疫检查点抑制剂治疗已经很大程度上改变了进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践，但免疫治疗的获益人群挖掘一直是临床研究的热点。本研究探讨了DNA损伤修复（DDR）基因突变与免疫治疗疗效间的关系，结果表明：DDR基因突变患者的TMB较高（12.1和7.6个突变/Mb， P＜0.001），与DDR突变阴性患者（N = 134）相比，DDR基因突变患者接受PD-(L)1抑制剂治疗的客观缓解率较高（30.3%和17.2%，P = 0.01），中位无进展生存期（PFS）较长（5.4和2.2个月， P＜0.001），中位总生存期（OS）也有显著优势（18.8和9.9个月， P ＜0.001），证实DDR基因突变有可能成为新的预测NSCLC免疫治疗疗效的生物标志物。肿瘤患者接受免疫治疗前应充分评估DDR基因状态，以评估接受免疫治疗获益概率。

背景

介导细胞对DNA损伤反应的信号途径缺陷与多种实体肿瘤对含铂化疗、PARP抑制剂和其他药物治疗敏感性有关，此外DNA修复缺陷正在成为免疫检查点阻断治疗反应的新兴生物标志物。DNA损伤应答和修复（DDR）基因的改变与基因组不稳定性和体细胞肿瘤突变负荷增加有关，通过增加肿瘤特异性新抗原负荷增强免疫原性，DDR基因改变也可通过干扰素基因刺激因子（STING）途径介导的先天抗肿瘤免疫的激活来增强免疫识别作用。有研究表明，转移性尿路上皮癌中，PD-(L)1检查点阻滞治疗的临床获益与DDR基因突变相关。DDR基因突变在NSCLC中很常见，其临床意义尚不清楚，所以研究者推测DDR基因突变与进展期NSCLC肿瘤突变负荷（TMB）增加与PD-(L)1抑制剂治疗疗效改善有关。

方法

采用NGS分析PD-(L)1抑制剂治疗患者的肿瘤组织。根据53个DDR基因的致病性突变对肿瘤进行分类，并根据DDR突变状态评估PD-(L)1抑制剂的治疗反应。

结果

266例接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者接受NGS检测，132 例（49.6%）患者检出了DDR基因突变（DDR阳性）。DDR阳性组和DDR阴性组患者的基线临床病理特征相似。DDR阳性组的中位TMB明显高于DDR阴性组（12.1和7.6突变/Mb，P＜0.001）（图1）。接受PD-(L)1抑制剂治疗后，与DDR阴性患者（N = 134）相比，DDR阳性患者的客观反应率比较高（30.3%和17.2%，P = 0.01），更长的中位无进展生存（PFS）（5.4和2.2个月， P＜0.001）和更长的中位总生存（OS）（18.8和9.9个月， P ＜ 0.001）（图2）。对PD-L1、TMB、PS、吸烟和治疗方案线数进行校正后，多变量分析仍显示DDR阳性与更长的PFS（P=0.01）和OS（P=0.004）相关。

图1. （A） DDR阳性和阴性状态下的TMB；（B） DDR基因改变数量与TMB；（C）吸烟与不吸烟患者中 DDR阳性和阴性状态下的TMB

 图2. DDR阳性和阴性患者 PD-(L)1抑制剂治疗后的（A） 反应率；（B） PFS；（C） OS

图3. DDR阳性和阴性组中，PD-L1表达≥50%患者PD-(L)1抑制剂治疗后的（A） 反应率；（B）PFS；（C）OS

讨论

本研究证明，DDR基因致病性突变在进展期NSCLC很常见，突变与PD-(L)1抑制剂疗效改善有关，同时还证明，PD-L1表达≥50%患者一线帕博利珠单抗治疗时存在这种关联（图3），而且DDR突变状态不影响一线化疗后的ORR和mPFS。由于免疫组化法检测PD-L1表达预测PD-(L)1抑制剂疗效并不完美，因此DDR突变状态可能成为有助于确定治疗决策的基因组生物标志物。

除PD-L1表达外，进展期NSCLC较高的非同义肿瘤突变负荷也与PD-(L)1阻断治疗获益有关。本研究显示，高TMB与免疫治疗后PFS延长相关，与OS延长无关，而DDR突变状态与PFS和OS更长均独立相关，不过DDR突变与TMB之间的相互独立性未能充分证明。这些结果似乎是DDR基因突变的整体效应所致，因为研究的检验效力不足以支撑每个DDR基因的作用。除了更高的肿瘤突变负荷和更高的新抗原负荷外，其他非新抗原机制可能也对免疫治疗疗效的提升有所贡献，如DDR缺陷导致STING通路活化可能促进了有效的抗肿瘤免疫反应。因此，不应将DDR突变简单地看作高TMB和高新抗原负荷的替代指标，而是应将其与其他标志物，如PD-L1表达相结合，以识别更有可能对PD-(L)1抑制剂治疗获益的患者。需要更大型研究确定单个DDR基因或DDR功能分类对TMB、PD-L1表达的影响，以及与PD-(L)1阻断治疗获益的关系。

NSCLC中DDR突变状态的识别可能有助于新的免疫联合治疗策略的产生。PD-(L)1抑制剂与DNA修复靶向药物（如PARP和ATR抑制剂）联合治疗DDR突变肿瘤的临床研究正在进行，将PD- L1表达与DDR突变结合可能会提高生物标志物的选择作用，发现更多PD-(L)1抑制剂治疗获益的NSCLC患者。

本研究同时强调了DDR基因突变的致病性评估的重要性，研究中将DDR基因的功能性缺失突变（包括12个无义突变、移码突变和剪接位点突变）归类为致病性突变，通过多个工具（COSMIC、ClinVar及Polyphen2）确定了14个错义突变的功能意义。根据DDR突变的证据强度，分析了PD - (L)1抑制剂治疗的临床结果，发现与DDR阴性患者相比，即便DDR的错义突变未能被COSMIC和ClinVar证实为致病，但只要PolyPhen-2预测为致病时，免疫治疗的结果也会有改善，而COSMIC和/或ClinVar中未纳入的DDR基因错义突变数目很多，因此其功能验证很有必要。

点评

本研究表明，接受PD-(L)1抑制剂治疗后，与DDR突变阴性患者相比，DDR突变阳性患者的治疗反应率比较高，中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均较长，提示DDR基因突变可能成为免疫治疗疗效的新的生物标志物，肿瘤患者接受免疫治疗前应充分评估DDR基因状态，以评估免疫治疗获益概率。

参考文献：

Impact of DNA damage response and repair （DDR） gene mutations on efficacy of PD-(L)1immune checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2020