摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率不足10%，近几年，胰腺癌的靶向治疗取得了突破性进展，美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。有研究表明，有同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感，同源重组修复（HRR）基因胚系突变PDAC的生物学特征不同于散发PDACs；HRR基因胚系突变肿瘤对DNA损伤剂和/或电离辐射更敏感。本项研究证实HRR基因胚系突变的晚期PDAC的生存期存在显著优势，（HR：0.83，95% CI：0.70-0.97，p= 0.02），尤其以ATM基因的胚系突变为著（HR：0.72，95% CI：0.55 - 0.94，p=0.01）。提示临床阶段需对胰腺癌患者的胚系基因情况应加以充分重视，以制定更为精准的诊疗方案，使得既往难治的胰腺癌患者得到进一步获益。
研究背景
对梅奥诊所2000-2017年前瞻性登记的3078例PDAC患者进行37个癌症易感基因的胚系突变分析。对其中8个基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRP1 1、PALB2、RAD51C和RAD51D）有突变患者的特征和OS与37个基因无突变的患者进行比较。
研究方法
175例HRR胚系突变患者和2730例无突变患者的中位随访9.9年。HRR胚系突变患者更年轻（诊断时平均年龄分别为63和66岁，p<0.001），且诊断时更易患有转移性疾病（46%和36%，p=0.004）。经性别、诊断时年龄和肿瘤分期校正的多变量模型中，HRR胚系突变患者的OS明显长于无突变患者（HR：0.83，95% CI：0.70-0.97，p= 0.02）（图1）。进一步分析表明，ATM胚系突变患者的OS长于37个HRR基因胚系突变均为阴性的患者（HR：0.72，95% CI：0.55 - 0.94，p=0.01）。
研究结果
本研究在2016年1月15日至2019年6月25日期间共入组1073例患者，数据截止日期（2019年6月27日）时入组接受26周治疗的患者共计1050例（98%），其中790例可进行TMB评估与疗效分析。790例患者中，102例（13%）为tTMB-H状态（≥10个突变/Mb），688例（87%）为非tTMB-H状态（<10个突变/Mb）。中位随访时间为37.1个月（IQR 35.0–38.3），102例tTMB-H患者中30例（29%；95%CI 21-39）客观缓解，非tTMB-H的688例患者中43例（6%；5-8）客观缓解（图1）。105例患者中11例（10%）出现与治疗相关的严重不良事件，16例（15%）患者出现3-5级治疗相关不良事件，其中结肠炎是唯一发生于多个患者的不良事件（n=2）。1例患者出现致死性肺炎，研究人员认为与治疗有关。
图1 HRR基因胚系突变和非突变患者的OS Kaplan-Meier曲线
讨论
这项大规模前瞻性PDAC登记研究发现， HRR胚系突变与OS改善具有相关性。这项研究是目前HRR基因胚系突变PDAC的最大研究，同时纳入了大量无HRR基因胚系突变患者，并前瞻性地收集了临床结果。因此这项研究对理解HRR胚系突变PDAC的肿瘤生物学以及对标准治疗的反应具有重要作用，同时有助于判断HRR胚系突变PDAC的预后。
这项研究中显示的OS差异可能源于HRR胚系突变PDAC的肿瘤生物学和/或对标准治疗的反应不同，提示HRR胚系突变的预后作用和对治疗（如含铂化疗）的预测作用。既往研究证明，胚系突变PDAC对放疗和化疗，特别是含铂化疗反应性增强，HRR缺陷患者的OS更长，提示HRR胚系突变对含铂化疗患者的OS有预测作用。这项研究也观察到含铂化疗的胚系突变PDAC患者较未接受含铂化疗的突变患者有更好的OS，但未能证实OS和突变状态存在关联，可能源于患者人数较少。这项研究未能充分阐明胚系突变患者OS的改善是源于更高的化疗反应，还是源于肿瘤生物学的内在差异，亦或是两者联合的结果。与其他研究相似，这项研究表明，含铂治疗对于晚期PDAC胚系突变患者很重要。目前NCCN的PDAC指南支持BRCA1/2胚系突变患者使用顺铂，但用于其他HRR基因胚系突变PDAC尚未无充分研究。这项研究还提示，铂剂的治疗作用可能不仅限于BRCA1/2胚系突变PDAC，同样适用于其他HRR基因胚系突变PDAC ，但需要更大规模的随机研究确定其他HRR基因胚系突变PDAC是否对特定化疗方案有显著治疗反应。随着PARP抑制剂的应用，未来临床研究中还应合理组合PARP抑制剂与化疗药物、免疫治疗和/或放疗，以进一步提升这部分患者的OS。这项研究还表明，ATM胚系突变患者与非突变患者的OS存在显著差异，这与既往研究结果相反，既往研究中采用免疫组化证明ATM缺失的PDAC生存较差。ATM胚系突变PDAC的生物学特性尚不清楚，一项纳入24例ATM胚系突变乳腺癌的研究中，没有肿瘤显示与HRR缺陷相关的高活性的突变特征，ATM胚系突变PDAC可能是一种不同的疾病。通过DNA测序和RNA表达研究进一步评估ATM相关PDAC的肿瘤生物学，才能充分了解这类肿瘤的独特性和对OS的影响。这项研究也注意到BRCA1和BRCA2对OS的不同影响，但需要更大规模的研究评估。
除了生存差异，这项研究显示胚系突变PDAC患者更年轻，更易在诊断时即为转移性疾病。与普通人群相比，HRR基因胚系突变患者较早诊断乳腺癌和卵巢癌，更易在诊断时即为转移性前列腺癌，人们一直怀疑PDAC中也有此种关联，这一怀疑在这项研究中得以证实。
点评
本项研究表明，经年龄、性别和诊断时分期校正后，HRR基因胚系突变PDAC较非突变患者有更长的OS，同时也观察到含铂化疗的HRR基因胚系突变PDAC患者较未接受含铂化疗的突变患者有更好的OS。因此通过NGS检测HRR基因不仅可以辅助指导PARP抑制剂及铂类药物的精准使用，还可辅助判断患者预后，也可辅助研究HRR基因胚系突变PDAC的肿瘤生物学和对化疗的治疗反应，以便为这类独特的PDAC患者开展个体化治疗提供参考依据。
ChosenOne599®泛癌种基因检测产品将纳入PARP抑制剂疗效预测相关标志物的检测模块。其中包括三部分检测内容：（1）综合LOH（染色体杂合性缺失）、LST（大片段转换）、TAI（端粒等位基因失衡）三个指标进行HRD评分；（2）BRCA1/2的体细胞和生殖系变异分析；（3）有临床报道的其他HRR基因（PALB2、CDK12、CHEK2、ATM等）的体细胞和生殖系变异分析。为进一步扩大PARPi获益人群提供全面有效的筛选方案。
参考文献：
Effect of germline mutations in homologous recombination repair genes on overall survival of patients with pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020 Oct 7.
