摘要

错配修复基因功能缺失（dMMR）及微卫星不稳定（MSI）是结直肠癌的特征性分子标志，MSI/dMMR是局限期CRC（Ⅰ～Ⅲ期）的良好预后因素，但在转移性CRC（mCRC）中的预后作用仍有争议。本研究将7项研究中接受辅助化疗后复发的Ⅲ期结肠癌患者总生存与MMR和BRAF V600E的关系作进一步分析，结果显示在非免疫肿瘤治疗时代时，MSI/dMMR的Ⅲ期结肠癌患者复发后具有生存优势，BRAF V600E是复发结肠癌的独立预后不良因素，提示肠癌患者的分子检测需规范且全面。

研究背景

最近有Meta分析显示，MSI/dMMR是不可切除mCRC患者一线治疗的不良预后因素，然而该分析中亚组患者数量有限，不能就此得出结论，而且MSI/dMMR CRC经常发生 BRAF V600E突变，该突变是mCRC明确的不良预后因素，使情况更加复杂。MSI/dMMR mCRC的免疫治疗和BRAF V600E mCRC的靶向治疗研究均取得了良好结果。在治疗方法正在迅速变更的时代，明确MSI/dMMR和BRAF V600E对CRC的预后影响很重要，因其可能直接影响治疗研究中疗效的分层分析。

研究方法

收集7项III期结肠癌术后辅助治疗研究中患者复发、MSI/dMMR和BRAF V600E状态的数据。主要研究终点为复发后生存（SAR）。采用Cox比例风险模型分析标志物与SAR的关系，校正因素包括年龄、性别、一般状态、T分期、N分期、原发肿瘤部位、分级、KRAS状态及复发时间。

研究结果

2630例复发患者中（男性1491例[56.7%]，平均年龄58.5岁[19-85岁]），如图1所示，多因素分析显示，MSI/dMMR患者的SAR显著长于微卫星稳定/MMR正常（MSS/pMMR）者（校正危险比[aHR]0.82；95%CI，0.69-0.98；P = .029）；接受标准含奥沙利铂辅助化疗的患者间仍有此差别（aHR，0.76；95%CI，0.58-1.00；P=.048）；无BRAF V600E（aHR，0.84；P=.10）突变或有BRAF V600E（aHR，0.88；P=.43）突变时，SAR有上述趋势，但无统计学意义。此外，BRAF V600E突变患者的生存较无突变者SAR显著缩短（aHR，2.06；95%CI，1.73-2.46；P ＜ .0001），即使是MSI/dMMR患者亦是如此（aHR，2.65；95%CI，1.67-4.21）。其他与SAR缩短有关的因素包括高龄、男性、T4/N2、近端原发肿瘤、低分化腺癌、早期复发。

图1 根据MMR和BRAF V600E突变状态，经年龄、性别、一般状态、T分期、N分期、原发肿瘤部位、分级、KRAS、复发时间因素校正，切除Ⅲ期结肠癌患者复发后的生存率

讨论

这项研究是目前规模最大的关于结肠癌手术辅助化疗后复发患者（n=2630）的MMR和BRAF V600E预后作用的研究。复发结肠癌中，MSI/dMMR和BRAF V600E发生率均较低（约10%），BRAF V600E提示预后较差， MSI/dMMR与较好的SAR相关，无论是否携带MSI/dMMR，BRAF V600E均提示预后不良。多数研究报告BRAF V600E在转移性MSI/dMMR CRC中的不良预后作用，与辅助治疗时的良好预后相比，转移性MSI/dMMR CRC预后差可能与免疫逃逸和免疫编辑相关，MSI/dMMR肿瘤复发与逃避细胞和分子免疫监视相关，倾向于更具侵袭性。Marissa等最近证实免疫检查点的表达抵消了肿瘤浸润T细胞的预后相关性，提示MSI CRC预后不良。另一种解释是MSI-H与预后差BRAF V600E突变人群重叠所致。

与既往研究不同的是，这项研究中患者均为复发且接受了与辅助治疗相同的治疗，这也许可以解释为什么这项研究结果与无法切除mCRC一线治疗患者的研究结果不同。然而CALGB/SWOG 80405研究则显示，dMMR状态并不是不良预后因素。

点评

本项研究表明，在非免疫肿瘤治疗时代，MSI/dMMR状态与较好的复发后生存有关，BRAF V600E既是MSI/dMMR也是MSS/pMMR患者的预后不良因素。而现阶段，MSI/dMMR及BRAF V600E都有了针对性的治疗手段，这部分患者将的生存预后将有望进一步获益。需要提示临床阶段充分重视这两个标志物的规范性检测，尤其我们注意到免疫组化方法检测的dMMR并不能很好的体现肿瘤的MSI状态，仅有经过很好验证的分子检测方法才可以更好的区分这部分患者，以制定最准确的诊疗方案。

参考文献：Prognosis of microsatellite instability and/or mismatch repair deficiency stage III colon cancer patients after disease recurrence following adjuvant treatment: results of an accent pooled analysis of 7 studies. Ann Oncol.