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免疫治疗新福音：LRP1B—泛癌种免疫治疗疗效独立预测的潜在标志物
时间：2021-05-08 来源：求臻医学

由LRP1B基因编码的低密度脂蛋白受体相关蛋白1b是一种肿瘤抑制因子。LRP1B突变的肿瘤应用免疫治疗可能改善预后。本研究对接受ICIs治疗的LRP1B突变的多种肿瘤进行回顾性分析，发现LRP1B致病性/可能致病性突变携带者(P/LP组)应用ICIs后的PFS及OS较LRP1B临床意义未明突变携带者(VUS组)有明显改善。LRP1B基因突变状态可能成为预测免疫治疗疗效的独立预测生物标记物之一，提示临床阶段应充分重视LRP1B致病性突变或可能致病性突变的提示作用，这部分患者可以从免疫治疗中获益。



研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌治疗的首选，但并非所有患者均获益。PD-L1表达、MSI状态、TMB为FDA批准的免疫治疗疗效预测生物标记物。此外，肿瘤浸润淋巴细胞、免疫表型、炎症基因表达谱和肠道微生物群等等也具有不同程度的预测价值。

LRP1B基因编码低密度脂蛋白受体相关蛋白1b，也是潜在的免疫治疗疗效预测标志物之一。LRP1B位于2号染色体长臂，包含的外显子超过91个，包含50多万个碱基，是LDL受体家族的一员。既往研究认为LRP1B可能是肿瘤抑癌基因，受甲基化调控，在许多实体瘤和血液恶性肿瘤中发生突变或失活。LRP1B是人类最常见发生缺失突变的10个基因之一，体细胞LRP1B总体突变率为11.8%，在NSCLC、黑色素瘤、食管癌、胃癌、头颈部及泌尿系统肿瘤中突变频率更高，超过20%。一系列研究均表明LRP1B突变与ICI治疗后延长生存相关，但LRP1B突变是单纯的免疫治疗预后标志物还是独立于TMB和MSI的免疫治疗疗效预测标志物还未知。


研究方法

研究回顾性分析经组织NGS检测为LRP1B突变、且接受ICI治疗的晚期肿瘤患者。LRP1B突变分为3种类型：P突变（致病性突变）可导致大的缺失、截短或功能丧失的任何基因组改变（即无义突变、纯合子丢失、移码突变、基因内重排、剪接受体/供体突变）。LP突变（可能致病性突变）被定为为该错义突变被列入COSMIC数据库，且FATHMM致病可能性评分> 0.5，则其为VUS突变（临床意义未明突变）被定义为未在COSMIC中列出或FATHMM评分< 0.5的错义突变。

研究结果


入组人群

研究纳入101例LRP1B突变并接受ICI治疗的患者。采用P/LP组及VUS组进行对比。ICI治疗中最常见为单药治疗（91%），PD-1/PD-L1联合CTLA-4治疗占总人群的8%（P/LP组13%，VUS组2%）。P组、LP组、VUS组中位治疗时间分别为4.1月、4.4月、3.4月。
P/LP组MSI-H（9% vs 5%）及PD-L1＞1%（25% vs 18%）比例均较高。如图1所示，最常见肿瘤依次为NSCLC、前列腺癌、肉瘤、乳腺癌、肾癌及黑色素瘤。

图1. 不同亚型人群的肿瘤类型分布


预后转归

P/LP组ORR为54%，VUS组为13%（P=0.0009）（图2）。PFS及OS曲线如图3所示，P/LP组中位PFS较VUS组明显延长（8.4月 vs 3.4月，P=0.0003），中位OS亦有延长趋势（15.5月 vs 9.5月，P=0.053）。

图2. 不同LRP1B分子亚型的最佳总体反应


图3. P/LP组及VUS组的 PFS、OS


与TMB的关系

P/LP组与VUS组TMB分别为10 mut/Mb、7.9 mut/Mb，无统计学差异。

亚组分析接受

PD-1联合CTLA-4治疗的两组患者间存在比均衡，P/LP组接受联合治疗的患者比例更高。为排除CTLA-4抑制剂的影响，在两组中剔除接受CTLA-4抑制剂的患者。结果显示，P/LP组仍优于VUS组（49% vs 14%）。

免疫治疗应答者相关分析

P/LP组，42.9%（24/56）的患者在ICI治疗后12月内未出现疾病进展或死亡，而VUS组此类患者仅有6.7%（3/45）。携带LRP1B致病性突变的患者包括10例非小细胞肺癌（4例PD-L1＞1%、5例TMB＞10 mut/Mb）、4例前列腺癌（3个为MSI-H）、4例黑色素瘤(TMB分别为8, 33, 62 和107 mut/Mb)、2例皮肤鳞癌（TMB 分别为87, 112 mut/Mb）、1例食管癌（TMB 116 mut/Mb）、2例原发灶不明癌（TMB 分别为43, 92 mut/Mb）、1例肾透明细胞癌。VUS组中在ICI治疗后12月内未出现疾病进展或死亡的患者包括2例肺癌（TMB 9 和 PD-L1 95%；TMB 24.8 ，PD-L1 未知）和1例结肠癌（MSS）。

讨论

本研究为有关泛癌种LRP1B突变最大规模的多中心回顾性研究，发现应用免疫治疗后，LRP1B的P/LP组突变的ORR、PFS及OS均较VUS组有所改善。提示P/LP LRP1B突变可能为预测免疫治疗疗效的生物标记物，尤其是PD-1抑制剂。
本研究优势在于3个研究中心结果均一致。尚需大规模研究来进一步认证结论，但目前结果已证明LRP1B具有一定临床价值，应被纳入靶基因检测范围内。既往研究已验证LRP1B突变与ICI疗效改善的相关性。包括在黑色素瘤中发现LRP1B与高TMB相关、与ICI疗效显著相关；NSCLC及黑色素瘤患者LRP1B突变型较野生型的OS延长；LRP1B突变型患者中高TMB率明显升高。本研究组曾发现转移性去势耐药性前列腺癌患者LRP1B突变型患者的PSA出现＞50%的持续下降，而野生型患者下降程度仅为14.2%。
LRP1B失活调节ICI应答的机制问题尚未解决。我们对其在正常组织中的功能及其在肿瘤中的作用知之甚少。LRP1B作为肿瘤抑制因子的作用尚未明确。有证据表明LRP1B可能调节肿瘤微环境或参与细胞药物摄取过程。既往研究发现，LRP1B突变的肿瘤中细胞周期和抗原处理途径发生了显著改变，并且LRP1B突变患者具有更高的T细胞炎症基因表达评分。是否由于LRP1B影响免疫细胞浸润，因此功能性LRP1B可能会降低对恶性细胞的免疫识别？
相反，有证据表明LRP1B可能与较高的TMB值相关。本研究未发现两个LRP1B队列之间TMB的统计学差异。我们研究的一个重点是比较致病性LRP1B突变患者与LRP1B VUS患者的生存，以减少来自TMB的混杂。此外，我们排除MSI-H病例、调整TMB之后的分析表明，LRP1B可能具有独立于TMB的预测价值。本研究不足之处在于未与LRP1B野生型患者的生存进行对比。因此，需要进行前瞻性泛癌种的研究以探索ICI治疗后不同LRP1B状态患者的生存。
本项研究纳入多种类型的恶性肿瘤，并发现P/LP组在总体疗效及PFS方面改善的结果与肺癌组及非肺癌组均一致。但OS的获益似乎主要由肺癌患者驱动。基于LRP1B的高发生率及高突变率，此结果应进行进一步验证，尤其应在肺癌患者中。
尽管ICI是无驱动基因突变NSCLC患者的一线标准治疗之一， LRP1B突变可识别出PD-L1表达较低、但是仍能从免疫治疗中获益的患者亚群，使更多患者获益。本研究的规模尚不足以说明对除肺癌外的其他瘤种的推断，但LRP1B可能仍然是泛肿瘤的候选生物标记物。

点评

在本项多中心回顾性泛癌种的队列研究中，初步发现与LRP1B VUS突变患者相比，LRP1B P/LP突变患者接受免疫治疗的客观缓解率、PFS及OS均存在优势，尤其在NSCLC患者中最为明显，且独立于患者的TMB-H及MSI状态，体现出LRP1B基因状态可能成为预测免疫治疗疗效、预后的有力分子生物标记物。通过NGS检测可为LRP1B突变患者提供精准治疗依据，对免疫治疗后的临床转归进行预判。
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参考文献：


Circulating tumor DNA as a dynamic biomarker of response to Palbociclib and fulvestrant in metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Research. 2021 Mar 6.



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