臻知识·专家访谈 | 第10期
前列腺癌是泌尿系统中发病率最高的肿瘤，年复合增长率为5% ，预计2030年新发患者将达到23.7人/万人。中国初诊患者约1/3为晚期，中位OS仅为2-3年，5年生存率53.8%。针对mCRPC患者，寻找新型内分泌药物以及紫杉类化疗药物的分子标志物至关重要。求臻医学特邀云南省肿瘤医院杨勇教授，结合近期发表于EUROPEAN UROLOGY上的文章进行专业解读。
杨勇教授：目前针对mCRPC患者，可选择的药物有：新型内分泌药物，如阿比特龙、恩杂鲁胺；紫杉类化疗药物：如多西他赛；此外还有PARP抑制剂、含铂化疗、免疫治疗可供选择。考虑到mCRPC患者现阶段最主要的治疗方式仍是新型内分泌药物以及紫杉类化疗药物,寻找这两类药物的分子标志物，对于新型内分泌治疗和紫杉类化疗之间做出治疗选择至关重要。
近期EUROPEAN UROLOGY杂志上发表的文章，首次在新型内分泌治疗及紫杉类药物治疗的mCRPC患者中探索疗效相关的生物标志物。入组人群分为回顾性队列、主要分析队列以及序贯治疗队列，回顾性队列来源于美国FH-FMI临床基因组数据库；主要分析队列的患者在新型内分泌治疗或紫杉类药物治疗期间接受基因检测；序贯治疗队列定义为主要分析队列中初始治疗为新型内分泌治疗，紧接着序贯紫杉类药物治疗的患者。通过CGP（全面基因组分析）系统评估基因变异和疗效之间的相关性。
研究发现，AR扩增的紫杉类药物治疗的mCRPC患者的PSA应答优于AR扩增的新型内分泌治疗的患者，且方案更换率和死亡风险更低；PTEN突变患者接受紫杉类药物治疗的PSA应答、TTNT（至下次治疗时间）和OS更佳。同时紫杉类药物治疗RB1突变患者的TTNT及OS均优于新型内分泌治疗患者。
因此，相比于紫杉类药物，AR扩增、PTEN或RB1突变患者接受新型内分泌治疗预后更差，但这些突变对紫杉类药物治疗的预后没有影响。多因素分析模型也证实AR扩增、PTEN或RB1突变是预后负性因素，检测出这些突变的患者从新型内分泌治疗转到紫杉类药物治疗可降低死亡风险。
这提示，临床上对于mCRPC患者，可考虑使用NGS检测，充分判别AR扩增、RB1以及PTEN的突变情况，以便于在新型内分泌和紫杉类药物间做出恰当选择，为患者带来更多的生存获益。总之，NGS检测可以为mCRPC患者提供更为精准的指导，制定合理的个性化治疗方案，使患者临床获益最大化。
摘要
在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，预测新型内分泌治疗（NHT）获益的生物标志物对于治疗决策的优化至关重要。本研究应用已建立的CGP（全面基因组分析）系统评估常见基因变异和疗效预测之间的相关性。在主要分析集中发现，与紫杉类药物相比，AR扩增或PTEN变异患者接受NHT治疗后PSA应答率低。AR扩增、PTEN变异或RB1变异患者接受NHT治疗的TTNT及OS均较差，但对紫杉类药物无影响。多因素分析模型证实AR扩增、PTEN变异或RB1变异是预后负性因素，从NHT治疗转化到紫杉类药物治疗可降低死亡风险。提示临床阶段应充分考虑分子标志物的预测作用，便于制定合理的个性化治疗方案，使患者获益最大化。
研究背景
新型内分泌疗法（NHTs，如阿比特龙、恩杂鲁胺）和紫杉类化疗是mCRPC常见的系统治疗方案。到目前为止，CARD研究是唯一一项在NHT及多西他赛研究之后以随机方式评估上述药物的III期试验。但在美国大多数mCRPC患者未能接受上述方案作为常规治疗，最佳用药顺序尚未确定。尽管基于TMB或MSI的免疫治疗及基于HRR的PARP抑制剂的治疗方案越来越多，现阶段NHTs仍为多数患者的主要治疗选择，紫杉类药物也可作为首选，因此如何根据分子标记物在NHT和紫杉类化疗药物间做出选择至关重要。目前在mCRPC中鲜有明确评估不同预后或预测生物标志物相互关系的研究，较高水平ctDNA及CTC已证实为负性预后因素。本研究旨在寻找基于组织CGP的标记物，辅助临床医生在NHT和紫杉类化疗药物间做出决策。
研究方法
研究人群分为回顾性队列、主要分析队列以及序贯治疗队列。回顾性队列来源于美国FH-FMI临床基因组数据库；主要分析队列的患者在新方案（NHT或紫杉类药物）治疗期间（前180天至后30天内）进行肿瘤活检，接受全面基因组分析；序贯治疗队列定义为主要分析队列中初始治疗为NHT，紧接着序贯紫杉类药物治疗的患者。
本研究中的计量单位为接受NHT或紫杉类药物治疗时的线数（LOTs）。至下次治疗时间（TTNT）意为从初始治疗开始至下次治疗开始的时间。如无后续治疗，则为至死亡的时间。
图1. 队列选择流程图
研究结果
359个LOTs中，NHT和紫杉类药物治疗分别为180个和179个。LOTs为1-4的患者数分别是144例（40%）、82例(23%)、61例（17%）和72例（20%）。与紫杉类药物相比，NHT在前线治疗中的出现频率更高，并且治疗起始时患者PSA较低、HGB较高，NLR较低。主要分析队列中的患者特征与整体患者相似。
表1. 主要分析队列中患者基线特征
359个LOTs中，100个LOTs在开始治疗前已经获得基因检测结果。其中，仅TP53变异在不同治疗组中存在显著差异，TP53变异阳性患者更倾向于接受NHT方案（p < 0.001）。基因组特征见图2，与既往mCRPC大型研究结果相似。
图2. 基因组特征：A. 队列中所有异常肿瘤基因图谱的关系；B. 队列中多基因图谱及通路的Venn图
30%的肿瘤样本中存在AR扩增，从一线（17%）到四线（44%）LOT发生频率递增。AR扩增/NHT治疗患者的PSA应答劣于未接受NHT治疗患者，PSA变化高于无扩增患者158%（p = 0.0006）。但在紫杉类药物治疗的患者中，AR扩增阳性对于PSA反应无影响。AR扩增患者倾向更换治疗方案（TTNT HR: 2.03, 95% CI: 1.33–3.08,p < 0.001），也与NHT治疗患者死亡风险相关（OS HR: 2.28, p < 0.001)），但与患者紫杉类药物治疗无关（TTNT HR: 1.05,p = 0.8; OS HR: 1.03, p = 0.9）。
进一步分析发现，AR扩增/紫杉类药物治疗患者PSA下降水平优于AR扩增/NHT治疗患者（p = 0.016），且更换方案率较低（TTNT HR: 0.50, p = 0.009），死亡风险较低（OS HR: 0.51, p = 0.017）。AR基因T787A突变与NHT治疗后较短的TTNT相关（HR: 2.14, p = 0.038），但与OS无关；H875Y与NHT治疗后较短的OS相关（HR: 2.80, p = 0.011），但与TTNT无关。
图3. 主要队列单一生物标记物相互作用模型。在检测阳性/阴性患者之间比较治疗前至治疗期间PSA水平变化（A. NHT、B. 紫杉类、C. 相互作用）。在检测阳性/阴性患者之间比较TTNT（D. NHT、E. 紫杉类、F. 相互作用）。在检测阳性/阴性患者之间比较OS（G. NHT、H. 紫杉类、I. 相互作用）。
5%的肿瘤样本中存在RB1变异（突变及缺失）。在NHT治疗患者中，与野生型患者相比，RB1异常患者与较差的TTNT（HR: 2.88, p = 0.006）及OS（HR: 5.49, p < 0.001)）显著关联。但在紫杉类药物治疗患者中则无此现象。应用紫杉类药物治疗RB1异常患者的TTNT（HR: 0.38, p = 0.009）及OS（HR: 0.26, p = 0.002）均优于NHT治疗。
其它值得关注的基因异常包括MYC扩增、PTEN突变和缺失，发生率分别为19%和35%。MYC扩增患者接受紫杉类药物治疗的OS更差（HR: 1.86, p = 0.039），PTEN变异患者接受紫杉类药物治疗的PSA应答（降低64.2%, p = 0.004）、TTNT（HR: 0.65,p = 0.058）和OS（HR: 0.58, p = 0.098）更佳。CDK12短变异发生率仅为6.1%，接受NHT和紫杉类药物治疗的 OS均较差。其他标志物，如TP53、TMPRSS2-ERG、AVPC、细胞周期信号通路变异，DNA修复通路变异和PI3K信号通路变异患者接受紫杉类药物治疗的PSA应答要好于NHT，但是对于TTNT和OS无影响。未发现BRCA2变异具有预后或疗效预测作用。
多变量相互作用模型显示，AR扩增、PTEN异常及RB1异常是NHT治疗负性预后因素，这类患者应用紫杉类药物预后更好。
图4. 主要队列多变量治疗相互作用模型。通过A. PSA应答、B. TTNT、C. OS来评估基因异常的预后及预测价值。
55例先前接受过NHT治疗耐药的患者，随后立即接受紫杉类药物治疗。其中，60%（33/55）患者对两种治疗均有PSA应答。
AR扩增检测与否和初始NHT治疗TTNT缩短相关（HR: 2.25，p = 0.013），但对后续紫杉类药物疗效无影响，NHT序贯紫杉类治疗的AR扩增患者PSA应答及TTNT相对较好。值得关注的是，在此背景下，PTEN异常、MYC扩增均与TTNT或PSA应答无关联。
图5. 同一患者NHT序贯紫杉类的交互评估。森林图：A. PSA应答、B. TTNT。生存曲线：C. 初始NHT、D. 序贯紫杉类、E. 后续OS。瀑布图：F. AR扩增阴性、G. AR扩增阳性。H. 图5F及图5G的比较。
讨论
通过分子标志物检测筛选获益人群对于制定临床决策至关重要。本研究显示AR扩增与NHT治疗后应答率、疗效及生存下降均有关，但对紫杉类药物无影响。初始NHT治疗时AR扩增阳性患者序贯紫杉类药物有很好的PSA应答。本研究中30.1%的患者检出AR扩增，这类患者接受NHT治疗后预后较差，但不影响紫杉类药物治疗获益。
值得一提的是，液体活检中AR短变异突变率要高得多，但与AR扩增相比，本研究中AR短变异对于预后的预测作用相对较弱。
RB1变异与AR扩增的预测作用相似，二者独立预测预后，作用互补。TP53变异及PTEN变异均与NHT治疗后较差的PSA应答相关，TTNT及OS有缩短趋势，但不明显，两者对于紫杉类药物治疗无影响。PTEN变异与NHT治疗后序贯紫杉类药物治疗后较好的PSA应答、TTNT及OS相关。
参考文献：
Predictive Genomic Biomarkers of Hormonal Therapy Versus Chemotherapy Benefit in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. EUROPEAN UROLOGY. 2021 Sep 30.
