随着医学科技的飞速发展，我们有幸见证了众多革命性的诊断技术诞生。今天，我们要深入探讨一项正在改变癌症治疗格局的技术——基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子残留病灶（MRD）检测。这项技术如同一个超级灵敏的"隐形追踪器"，能够发现常规检查难以察觉的极少量癌细胞踪迹。
ctDNA ·隐藏肿瘤踪迹 ctDNA（circulating tumor DNA，循环肿瘤DNA），是从肿瘤细胞中释放到血液中的DNA片段。想象一下，如果肿瘤细胞是在逃跑的"罪犯"，那么ctDNA就是它在逃逸时不小心留下的"犯罪线索"。
这些ctDNA的来源： 肿瘤细胞死亡时释放 活跃的肿瘤细胞主动分泌 循环肿瘤细胞（CTC）破裂时释放
ctDNA的特点： 片段较短，通常在160-180个碱基对左右 半衰期短，约为0.5h-2h左右 携带肿瘤特有的基因变异信息
MRD两大检测策略 · 发现肿瘤蛛丝马迹 分子残留病灶（Molecular Residue Disease，MRD）是指在癌症治疗后，仍存在于患者体内的极少量癌细胞DNA，它的检测并不容易，常规检查难以发现，但这些"隐形"的癌细胞可能导致未来的疾病复发。传统的影像学检查就像是用肉眼寻找罪犯，而ctDNA检测则像是使用了高科技追踪设备。 虽然检测对象都是ctDNA，但MRD与常规伴随诊断存在较大差异。后者所需的测序深度、生信算法准确性、背噪库、检测Panel等技术要求难以满足MRD的分析需求。 目前实体瘤MRD检测主要有两种策略。 1.Tumor-informed法，肿瘤知情分析 先对肿瘤组织进行高通量测序，找出肿瘤特有的单核苷酸变异（SNV）或短插入缺失（InDel），然后根据这些变异设计合成定制化Panel，对患者的血浆样本进行个性化追踪，从而检测和定量ctDNA。
2.Tumor-agnostic或Tumor-naive法， 肿瘤不知情分析 不需要肿瘤组织信息，而是直接对患者的血液样本进行检测，利用预先设定的癌基因突变Panel或者机器学习算法，筛选出可能来自肿瘤的ctDNA变异。 两种方法各有优劣势，相关CSCO指南、NCCN指南及专家共识认为，Tumor Informed技术在准确性、成本等方面更具优势，而Tumor-agnostic技术是肿瘤异质性、无组织情况下的有效补充。 MRD相较其他预后检测技术的优势 1.非侵入性 相比组织活检，MRD检测只需抽血，对患者的身体伤害最小。这意味着即使是身体状况较差的患者也能轻松完成检查。
2.高灵敏度 可以检测到常规影像学检查无法发现的微小肿瘤负荷。
3.动态实时监测 可以频繁进行，及时反映肿瘤的负荷变化。传统的CT或MRI检查通常每几个月或更久进行一次，而MRD检测可以更频繁地进行，让医生能够更密切地监控病情变化。
4.全面性 ctDNA来自全身各处的肿瘤细胞，可以反映全身所有肿瘤的情况，而不仅仅是某个局部。这对于已经发生转移的患者尤其重要，因为单一部位的活检可能无法反映全身肿瘤的整体情况。
求臻医学·MRD“黑科技” 虽然基于ctDNA的MRD检测技术非常先进，但它的临床应用依然存在诸多挑战。求臻医学通过一系列创新技术，克服了这些难题： 1.早期肿瘤检测的挑战 对于非常早期的肿瘤，由于释放到血液中的ctDNA量很少，可能会出现假阴性结果。 “黑科技”：因此需要采取超高深度测序，一般需要10万×以上。
2.成本因素 超高深度测序同样会带来检测的成本大幅增高，因此难以纳入大量位点。 “黑科技”：针对组织基线数据，筛选个性化追踪位点（每个患者都不同），定制化Panel，以提升数据利用率。
3.假阳性问题 超高深度的NGS测序会带来大量的背景噪音。 “黑科技”：采用UMI技术，构建健康人背噪库，自研ChosenMIP®人工智能算法过滤。 非肿瘤来源的DNA突变（如克隆性造血）可能导致假阳性结果。 “黑科技”：建立克隆性造血库+针对性的生信算法。
4.异质性问题 基线组织无法完全展现肿瘤的全态，多次监测过程中肿瘤的发展带来了时空异质性的难题，因此仅依靠少量的定制位点存在诸多局限。 “黑科技”：首创AI（Agnostic+Informed）双驱动策略，定制化Panel+固定化Panel，涵盖重要位点的固定panel是MRD临床实践的有效补充。 MRD检测·临床意义明确 MRD检测能预测复发风险，精确评估治疗效果，从而指导个体化治疗方案，显著改善患者预后，在肿瘤诊治中扮演着关键角色，相关研究结果已逐渐清晰。 1.预测复发风险 多项研究表明，ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，并且比常规影像学检查更早地发现疾病复发。 一项针对结直肠癌的研究显示，ctDNA检测可以比常规影像学检查提前6-12个月发现复发。这意味着患者可以更早地开始治疗，大大提高治愈的可能性。[PMID: 31562764]。另一项研究发现，乳腺癌术后，如果患者的ctDNA检测结果为阳性，其复发风险是ctDNA阴性患者的14倍以上。[PMID: 31369045]
2.实时监测治疗效果 即使常规检查显示完全缓解，ctDNA检测仍可能发现残留的肿瘤DNA。通过治疗前后ctDNA水平的变化，医生可以及时了解治疗是否有效，以决定是否需要加强治疗或延长治疗时间。 研究表明，在接受化疗的晚期乳腺癌患者中，ctDNA水平的下降与影像学评估的肿瘤缩小高度相关。[PMID: 31369045]
3.指导治疗决策 参考MRD的结果可以更全面且个性化地制定治疗策略。《非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识》指出：目前证据支持ctDNA-MRD阳性用于指导升阶治疗，阴性用于降阶治疗。甚至对于晚期患者，MRD也可辅助制定治疗方案。 共识还推荐：EGFR 突变IV期非小细胞肺癌经过系统和局部治疗后，影像学无可见或无代谢肿瘤病灶时，可考虑药物假期。
4.监测耐药突变 ctDNA不仅能告诉我们肿瘤的存在，还能实时提供肿瘤的基因信息，帮助医生选择最适合的靶向治疗药物以及耐药后下一步治疗方案。 例如：在非小细胞肺癌患者中，通过ctDNA检测EGFR突变，医生可以快速决定是否继续使用EGFR-TKI靶向药物，动态监测是否存在耐药突变，以更早地掌控疾病进展，而不需要进行侵入性的组织活检。 MRD检测·过程简约舒适无痛 别担心，这并不是一个复杂的过程。在检测了组织基线的基础上，它就像普通的抽血检查一样简单。整个过程对患者来说几乎没有痛苦，比起传统的组织活检或影像学检查要舒适得多。 相关共识建议：根治性治疗后需间隔7天至一个月采血，后续基于随访策略，每3-6个月可进行一次MRD动态监测。 MRD检测的临床切入路径
MRD检测的无限未来 基于ctDNA的MRD检测技术为我们提供了一个"分子显微镜"，让我们能够看到常规检查无法发现的"隐形敌人"。这项技术不仅提高了癌症治疗的精准度，也为患者带来了更多希望。 虽然ctDNA-MRD检测还面临一些挑战，但它无疑是癌症诊疗领域的一个重要突破。求臻医学开发的ChosenPace®MRD动态监测2.0方案，首创AI双驱动策略，兼顾了准确性和异质性，适用于有组织和无组织等多种复杂的临床场景。 随着技术的不断进步和临床经验的积累，MRD检测将在未来发挥更大的作用，帮助更多的癌症患者制定更佳的治疗策略。
