摘要

近年间前列腺癌发病率显著升高，转移性前列腺癌已成为男性肿瘤患者的重要死因，临床进展不显著，迫切需要分子标志物指导的精准治疗。基因组研究发现，转移性前列腺癌的DNA修复基因（DDR）突变非常常见，以BRCA2基因为著，为PARP抑制剂治疗前列腺癌提供了基础。TOPARP-A研究发现，DDR基因致病性突变与奥拉帕利治疗反应显著相关，TOPARP-B研究则进一步确认：奥拉帕利对BRCA1/2胚系或体系突变的去势抵抗前列腺癌患者可达到83.3%的总体有效率，对ATM、PALB2、FANCA或CHEK2突变的前列腺肿瘤也有很好的治疗效果，所以这部分临床难治性患者有望可以从分子检测及PARP抑制剂中获得进一步获益。

研究背景

奥拉帕利是PARP1和PARP2的口服抑制剂，PARP1和PARP2在DNA损伤修复（DDR）过程中起着关键作用。奥拉帕利批准治疗与BRCA1或BRCA2胚系突变相关的晚期卵巢癌和乳腺癌，或是卵巢癌含铂化疗有治疗反应后的维持治疗，表明PARP抑制剂的作用超越了BRCA1/2突变肿瘤范围。体内外研究显示，奥拉帕利对其他DDR缺陷的动物模型也有治疗活性，包括PALB2、ATM、FANCD2、RAD51和RAD54等，不同DDR缺陷对药物敏感程度不同，BRCA2缺失最敏感。

研究方法

开放式研究者发起的随机II期研究，在17家英国医院招募患者，≥18岁，转移去势抵抗前列腺癌，曾接受过一或二种紫杉醇化疗，ECOG≤2，肿瘤活检测序。DDR基因异常患者随机分配（1：1），接受400或300mg奥拉帕利每日两次，连续给药，直到疾病进展或出现不可接受毒性。主要终点是证实的复合治疗反应，包括影像学客观反应（RECIST1.1），PSA降低≥50%，循环肿瘤细胞由≥5个/7.5ml转为＜5个/7.5ml，为证实治疗反应需至少间隔4周再次评估。对可评估人群进行初步分析，如44例可评估患者中至少19例（43%）有治疗反应，认为成功。所有接受过至少一次奥拉帕利的患者进行安全性评估。

研究结果 

2015年4月1日至2018年8月30日，711例患者接受筛查，161例（22%）携带DDR基因异常，其中98例接受治疗（每个剂量49例），92例可评估主要终点（每个剂量46例）。中位随访24.8个月，复合治疗反应在400mg组可评估的46例患者中有25例，300mg组可评估的46例患者中有18例，其中影像学反应在400 mg组可评估33例患者中有8例，300 mg组可评估37例患者中有6例，PSA反应在可评估46例患者中有17例，300mg组可评估43例患者中有13例，循环肿瘤细胞转换400mg组可评估28例患者中有15例，300mg组可评估27例患者中有13例（表１）。两组最常见3～4级不良事件为贫血（300 mg组49例中有15例（31%），400 mg组49例中有18例[37%]）13例报告19个严重不良反应，300mg组1例患者治疗11天后出现可能与治疗相关的心肌梗死并导致死亡。

表１不同DDR异常患者奥拉帕利治疗反应

讨论

TOPARP-B研究证实，奥拉帕利对携带DDR基因异常的转移性去势抵抗前列腺肿瘤有治疗作用。400mg组患者符合预定的成功标准，确认了TOPARP-A研究中鉴定的DDR标志物可以预测治疗反应。数据表明，药物剂量和特定类型的DDR基因异常可能影响治疗活性，因300mg组未达到预定成功标准。奥拉帕利的治疗活性在不同DDR基因突变肿瘤中不同，BRCA1/2基因突变者疗效最为显著。尽管随机化处理，但300mg组有更多CDK12基因突变，这种不平衡部分解释了300mg组复合反应更低。既往研究显示，奥拉帕利在100～400mg间存在剂量反应关系，400mg剂量毒性增强，本研究中37%的400mg组患者需减量为300mg，最常见原因是贫血，这些数据在评估前列腺癌最佳治疗剂量时应予考虑。

本研究支持转移性前列腺癌常规基因组检测，发现DNA修复缺陷作为PARP抑制治疗的靶点。我们曾报告转移性前列腺癌DDR基因胚系突变丰富，因此NCCN指南推荐所有转移性前列腺癌均应进行胚系突变的NGS检测。本研究中奥拉帕利对伴BRCA2体突变或胚系突变的转移去势抵抗前列腺癌有治疗活性，进一步支持NGS检测肿瘤。

奥拉帕利对其他DDR基因异常肿瘤也有治疗活性。PALB2突变肿瘤较多出现治疗反应，但因突变发生率很低，需更多数据确认。临床鉴定低发生率的生物标志物用于精确医学治疗颇有挑战性，证实基因组特征或功能性标记物用以识别同源重组缺陷肿瘤，而不考虑突变基因来源有助于推动研究进展，但尚未在前列腺癌中验证。

ATM胚系和体突变在转移性前列腺癌中很常见，ATM作为细胞周期检查点，在DNA损伤时能阻止细胞周期进展，与BRCA2和PALB2的直接修复不同。TOPARP-A研究中，5例患者携带ATM异常，2例为PSA反应，2例循环肿瘤细胞转阴。初步研究提示，另一PARP抑制剂rucaparib极少使得ATM异常患者的PSA降低。TOPARP-B中治疗了21例疑为ATM致病性突变患者，2例获得RECIST或PSA反应，另有几例为循环肿瘤细胞计数转阴。循环肿瘤细胞计数下降与研究持续时间延长、RECIST标准的肿瘤缩小和PSA降低有关，正如TOPARP-B研究中的患者，循环肿瘤细胞转化与无影像学进展生存和总生存改善密切相关。数据表明，奥拉帕利在ATM缺失转移去势抵抗前列腺癌中的活性低于BRCA改变肿瘤，但的确有部分患者获益。然而，仅仅检测ATM改变可能不足以识别治疗敏感的肿瘤，进一步研究以及合理药物组合的研究可阐明如何更好地评估和治疗ATM异常的前列腺癌。目前正在进行探索性分析每个基因定义亚组中的异常反应，以优化患者分层。

点评

TOPARP-B研究证实，奥拉帕利对具有特定DDR基因突变的转移性前列腺癌有着很好的治疗效果，BRCA1/2胚系或体系突变治疗疗效最佳，对ATM、PALB2、FANCA或CHEK2等基因突变的前列腺癌也有着很好的治疗效果。继前段时间FDA刚刚批准另一PARP抑制剂尼拉帕利可用于同源重组修复基因缺陷（HRD）的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌后，展现了PARP抑制剂可能在多种存在基因修复功能缺陷的肿瘤中有着非常广阔的前景，当患者处于末线难治时，广泛而全面的基因检测有望为患者开启另一扇门。

参考文献：

Olarparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations （TOPARP-B）:a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial．Lancet Oncol. 2019