摘要

2017年5月，食品药品监督管理局加快批准帕博利珠单抗治疗无法切除或转移的MSI-H/dMMR实体肿瘤，该项获批的适应症是基于共同的肿瘤生物标记物，而非原发肿瘤的解剖位置。但此加速获批所依据的研究例数较少，并且对于很多MSI-H/dMMR肿瘤类型并未涉及，本研究总计纳入了27类非结直肠癌肿瘤，显示帕博利珠单抗对于这些肿瘤有着很好的疗效，且具有非常优异的疗效维持时间，进一步确定了帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR实体肿瘤的治疗作用。

研究背景

携带错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤约占所有癌症2%～4%，这些肿瘤可发生于遗传综合征（如林奇综合征）或更多见于散发病例。不同类型肿瘤中dMMR肿瘤的发生几率约：子宫内膜癌17%～33%、胃癌9%～22%、结直肠癌6%～13%，其他癌症发生频度较低。dMMR肿瘤具有独特的遗传学特征，突变数量是非dMMR肿瘤的10～100倍，而且这些肿瘤的重复DNA序列（微卫星）特别容易受到突变影响，导致高度微卫星不稳定性（MSI-H）。

错配修复基因双等位突变可导致肿瘤，错配修复基因包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2。dMMR肿瘤细胞在胞膜上表达程序性死亡配体1（PD-L1），肿瘤中有大量淋巴细胞浸润，这些免疫细胞的免疫检查点蛋白经常上调，包括程序性死亡1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4与淋巴细胞活化基因3。免疫细胞浸润可能是MSI-H/dMMR肿瘤高数量的突变所致，特别是移码突变，导致突变蛋白新抗原。据推测，当突变蛋白经主要组织相容性复合体递呈后，肿瘤相对于机体免疫系统为外源性，因此免疫检查点阻断治疗后，可使抗肿瘤免疫反应重新激活。

帕博利珠单抗是人源化免疫球蛋白G4单抗，与淋巴细胞表达的抑制性免疫检查点受体PD-1结合，阻断配体PD-L1和PD-L2的结合，从而使T细胞介导的肿瘤破坏重新激活。目前已将MSI-H/dMMR作为帕博利珠单抗治疗反应的潜在预测指标。一项初步研究显示，41例MSI-H/dMMR肿瘤（结直肠癌和非结直肠癌）和微卫星稳定结直肠癌，每2周给予10mg/kg帕博利珠单抗治疗，客观治疗反应率（ORRs）在MSI-H/dMMR结直肠癌和非结直肠癌中分别为40%（4/10）和71%（5/7），而微卫星稳定结直肠癌为0%（0/18）。上述数据支持MSI-H/dMMR肿瘤对帕博利珠单抗PD-1抑制治疗有反应。

研究方法

组织学或细胞学证实的MSI-H/dMMR晚期非结直肠癌，标准治疗失败，接受帕博利珠单抗治疗，每3周1次，每次200mg，疗程2年或直至病情进展、不可接受毒性或患者撤出研究。治疗第一年每9周一次影像学检查，其后每12周一次影像学检查。主要终点是客观治疗反应率，判断标准为RECIST 1.1版。

研究结果

233例患者，总共包含27种肿瘤类型，子宫内膜癌、胃癌、胆管癌和胰腺癌最常见。中位随访13.4个月，客观治疗反应率34.3%（95%CI，28.3%～40.8%）（表1），中位无进展生存4.1个月（95%CI，2.4～4.9个月），中位总生存23.5个月（95%CI，13.5个月～未达到）（图2）。治疗相关不良事件151例（64.8%），34例（14.6%）患者发生3～5级治疗相关不良事件，1例5级肺炎，无其他治疗相关的致命性不良事件。

表1 客观治疗反应率

表2 不同类型肿瘤对免疫治疗的反应

图1 （A）治疗反应持续时间；（B）肿瘤较基线最佳变化

图2 Kaplan-Meier分析（A）无进展生存和（B）总生存

讨论

KEYNOTE-158研究结果支持使用帕博利珠单抗治疗经治MSI-H/dMMR晚期非结直肠癌，而不论解剖部位或或肿瘤组织学来源。总体而言， ORR为34.3%，其中1/3为完全缓解，最重要的是治疗反应持久，中位治疗反应持续时间尚未达到，根据Kaplan-Meier分析，预估超过3/4治疗有反应者反应持续时间可达24个月或更长，无进展生存和总生存结果令人鼓舞，预估24个月的总生存率48.9%（图1）。

KEYNOTE-158纳入233例MSI-H/dMMR非结直肠癌，是最大的同类研究。研究中实体肿瘤多样，常见的是子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌和卵巢癌。研究中的MMR/MSI状态通过免疫组化方法评估四种MMR蛋白，或在结直肠癌中采用PCR法对5个微卫星位点进行评估，PCR法可能无法检测到某些非结直肠癌的MSI-H，因此下一代测序评估非结直肠癌MSI非常重要。

研究中多数肿瘤类型都有肿瘤负荷降低，近一半减少超过30%，70%（33/47例）MSI-H/dMMR子宫内膜癌肿瘤体积缩小超过30%（图1，表2）。KEYNOTE-158结果与KEYNOTE-016一致，该研究中46例MSI-H/dMMR非结直肠癌中25例（54%）有客观治疗反应。

对5项单臂研究共59例难治性MSI-H/dMMR非结直肠癌进行分析，19例来自KEYNOTE-158，其余来自KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012或KEYNOTE-028，27例（46%）对帕博利珠单抗单药治疗有治疗反应，帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的ORR为36%～52%。最近一项研究显示，另一PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗复发或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的ORR为31%。上述数据一致显示，MSI-H/dMMR结直肠癌和非结直肠癌的PD-1阻断治疗不但有疗效且疗效持久。

最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、瘙痒、腹泻和乏力，严重毒性发生率很低。3级治疗相关不良事件发生率1/10，最常见的是γ-谷氨酰转移酶增加和肺炎。3例患者出现4级治疗相关不良事件，1例死于治疗相关肺炎。免疫不良事件和输注反应与既往研究一致，可控。

点评

KEYNOTE158研究结果为帕博利珠单抗治疗转移性或无法切除的MSI-H/dMMR非结直肠癌再添新的有力证据，不论解剖位置，不论组织学类型，MSI-H/dMMR非结直肠癌肿瘤均可获益于帕博利珠单抗每3周200mg治疗，ORR达34.3%，而且疗效持久。其中子宫内膜癌、胃癌、胆管细胞癌及小肠癌的客观缓解率都在40%以上，尤其MSI-H/dMMR发生几率最高的子宫内膜癌的ORR可达57.1%，并且这些肿瘤的完全缓解率（肿瘤完全消失几率）在10-16%之间，并且对于临床难治的胰腺癌ORR可达18.2%，尤其是中位疗效维持时间可以达到13.4个月，显示出了非常广阔的应用前景。这些优异表现为MSI-H/dMMR肿瘤选择帕博利珠单抗治疗提供了更多证据支持，也提示临床阶段需对MSI这一分子标志物的检测加以重视，并且需要注意的是免疫组化方法检测的MMR状态仅适合初筛，与分子层面检测的MSI一致性并不理想，对于用药指导仍应以经过严谨验证的分子检测方式方可为患者进行精准指导。

参考文献：

Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair–Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol.