摘要

小细胞肺癌（SCLC）属于临床难治的恶性肿瘤，广泛期SCLC中位总生存（OS）仅7～12个月，复发/难治SCLC仅4～5个月。由于现有治疗方式为患者带来的获益有限，SCLC非常需要探索新的治疗方式及疗效标志物的临床研究。本研究证实Aurora A激酶抑制剂Alisertib联合紫杉醇二线治疗SCLC取得了一定临床疗效，并且细胞周期调控基因（CDK6/RBL1/ RBL2/RB1）突变及c-Myc表达的患者可以从此方案获益更佳显著，有140名细胞周期调控基因突变的患者接受Alisertib联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇方案的中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）分别为3.68 vs 1.8个月及7.20 vs 4.47个月。本研究首次依据生物标志物筛选出了Aurora A激酶联合紫杉醇二线治疗SCLC的优势人群，有望为这一临床难治性肿瘤掀开新的一页。

研究背景

小细胞肺癌二线治疗疗效甚微。Aurora A激酶（AAK）是有丝分裂的关键调控激酶，在SCLC等实体瘤中存在扩增或过表达，参与肿瘤发生，抑制AAK可破坏有丝分裂导致细胞死亡。SCLC细胞株中MYC基因家族扩增与Aurora激酶抑制剂敏感性增高相关，18%～31%的SCLCs存在MYC基因家族扩增和过表达，耐药SCLC中更常见。c-Myc蛋白可直接与AAK结合，AAK抑制剂可抑制二者相互作用，导致c-Myc降解，最终导致细胞死亡。

Alisertib是口服选择性小分子AAK抑制剂，在复发/难治实体瘤II期研究中显示出治疗活性，其中SCLC客观反应率（ORR）21%，中位无进展生存（PFS）2.1个月。临床前研究显示Alisertib联合紫杉醇有协同作用，治疗乳腺癌和卵巢癌疗效优于单药紫杉醇。临床前数据还显示Alisertib联合紫杉醇在SCLC中也有协同作用，较单药抗肿瘤活性增加。

研究方法

采用双盲研究方法，复发/难治SCLC患者按照复发类型（敏感和耐药/难治[该研究后期对复发类型的定义作了修改，采用最后一次含铂化疗代替了初始治疗反应，但最终分析结果仍按原研究设定进行]）和脑转移进行分层，随机1：1入组Alisertib联合紫杉醇组或安慰剂联合紫杉醇治疗组，主要研究终点PFS，同时探究肿瘤组织c-Myc表达及循环肿瘤DNA遗传学改变与临床疗效的相关性。

点评

纳入178例患者，每组89例。Alisertib联合紫杉醇组与安慰剂联合紫杉醇组的中位PFS分别为3.32和2.17个月（意向性治疗人群[ITT]风险比[HR]：0.77；95%CI：0.557～1.067；p=0.113；修改后HR：0.71；95%CI：0.509～0.985；p=0.038）；总计有140例患者携带（CDK6/RBL1/RBL2/RB1）基因突变，其中试验组及对照组患者的PFS分别为3.68和1.80个月（HR：0.395；95%CI：0.239～0.654；p=0.0003）和总生存分别为7.20和4.47个月（HR：0.427；95%CI：0.259～0.704；p=0.00085）；c-Myc表达患者接受Alisertib联合紫杉醇治疗其PFS获益。二组中≥3级药物相关不良事件发生率分别为67%和22%，死亡患者分别为12例和11例，治疗相关死亡分别为4例和0例。

图1A，本研究及Cologne大学关于小细胞肺癌的常见基因突变图谱；图1B，细胞周期相关基因突变比率；图1C，细胞周期相关基因突变与PFS及OS之间的关系。

图2，存在细胞周期相关基因突变的小细胞肺癌患者PFS及OS

讨论

采用Alisertib联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇对比二线治疗晚期SCLC的临床研究未达到ITT主要终点PFS，根据研究中预设的一线治疗后复发类型进行分析，Alisertib联合紫杉醇有更好的PFS，但无显著差异，该研究后期对复发类型定义作了修改，采用最后一次含铂化疗代替了初始治疗反应，按这一定义进行的亚组分析则显示，Alisertib联合紫杉醇可明显改善耐药/难治SCLC的PFS。按照研究预设，二组的OS无显著差异，但这项研究的统计效能不足以说明OS是否获益。值得注意的是，生物标志物研究表明，c-Myc表达和细胞周期调控基因突变与Alisertib联合紫杉醇治疗的临床治疗疗效密切相关，这与Alisertib通过有丝分裂破坏细胞周期的作用机制一致。因此，c-Myc表达或细胞周期基因突变可作为Alisertib治疗疗效的预测标志物。

安慰剂联合紫杉醇组的中位PFS略短于既往研究中的PFS（4.76个月），中位OS符合（3.3～5.8个月）。较长间隔评估可能导致高估PFS，本研究较短的PFS反映了更严格的评估（每４周）。本研究中22%的治疗反应率与I/II期单药Alisertib治疗SCLC的21%反应率相当，提示这种情况下联合治疗的协同作用有限。由于Alisertib和紫杉醇具有重叠毒性，≥3级药物相关AEs发生率更高，二组死亡率相似，4例AE相关死亡发生于Alisertib/紫杉醇组。

临床前研究中，AAK抑制使携带MYC扩增的细胞系生长受到更大程度的抑制。因此预计肿瘤c-Myc高表达的患者对AAK抑制剂敏感。此外c-Myc表达可能与化疗疗效不佳相关，因此预计耐药/复发的SCLC将会有更大获益。与假设一致，本研究显示，耐药/难治类型中c-Myc表达患者从Alisertib联合紫杉醇治疗获益更多，提示通过标志物筛选患者的策略可以使Alisertib在SCLC中能更好的发挥作用。

细胞周期调控基因（CDK6、RBL1、RBL2、RB1）突变患者的临床获益更加显著， 既往基因组研究表明，SCLC中常见细胞周期调控基因突变，本研究表明，这些突变对Alisertib联合紫杉醇治疗疗效有预测作用，并验证了二项临床前研究结果，即RB1突变与Aurora激酶A或B抑制有协同致死性作用，因此细胞周期突变对Alisertib治疗的预测价值需要进一步探讨，同时也突显了血浆ctDNA NGS基因突变谱在鉴别新的预测标志物中的作用。其他与SCLC相关的细胞周期调控基因突变没有预测价值，NOTCH和PI3K信号通路基因突变以及组蛋白修饰也无预测作用。

点评

小细胞肺癌属于临床难治性疾病，预后很差。Aurora激酶抑制剂Alisertib 联合紫杉醇二线治疗SCLC在细胞周期调控基因（CDK6、RBL1、RBL2、RB1）突变及c-Myc表达的患者中较安慰剂联合紫杉醇无进展生存期及总生存期优势显著，而这一人群在小细胞肺癌的比例相当的高。本研究将开启小细胞肺癌依据分子标志物治疗的时代，有望为小细胞肺癌患者人群开启崭新的篇章。

参考文献：

Randomized Phase II Study of Paclitaxel plus Alisertib versus Paclitaxel plus Placebo as Second-Line Therapy for Small-Cell Lung Cancer: Primary and Correlative Biomarker Analyses. J Thorac Oncol. 2019