摘要

几项有关进展期卵巢癌的大型研究结果表明，新辅助化疗（NAC）后行分期手术（IDS）患者的生存不差于一期手术患者。有研究依据IDS标本的病理学结果，提出了评价NAC疗效的三级化疗反应评分（CRS），约30%的患者接受新辅助治疗后，肿瘤评级可以达到CRS3（无或极少肿瘤残余），这部分患者可以获得很好的无进展生存期（PFS）；但约70%的患者接受新辅助治疗后仍会有一些残余的存活肿瘤细胞，这部分患者的复发率则会很高。NAC后残余肿瘤细胞理论上对新辅助化疗产生了原发耐药，但在指南中这部分预后不良的患者的其治疗方式与肿瘤细胞无残余的患者相同。有研究者等提出假设：通过检测NAC后残余疾病的基因突变突变将有助于发现的治疗靶点，从而可以对患者的后续治疗起到进一步指导。本研究发现NAC后有40%的患者检出了同源重组修复（HRR）通路基因突变，这部分患者的肿瘤突变负荷较高，并且发现NAC后肿瘤检出细胞周期通路及PI3K通路突变的患者预后更差，提示NAC后残留肿瘤的突变可以很好的为这部分患者提供指导意见。

研究方法

2006年至2017年，收集进展期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者NAC前后的肿瘤组织样本。通过下一代测序（NGS）及免疫组化方法确定NAC后残余肿瘤的可作用靶点和信号通路。

研究结果

总计266例患者满足标准，经多层条件筛选后102例NAC后标本中，41例（40%）存在同源重组修复基因（HRR）突变（图1），HRR突变的患者其肿瘤突变负荷更高（p＜0.001）、PI3K-AKT-mTOR通路突变更为普遍（p= 0.004），。绝大多数患者（91%）至少有一条靶通路发生突变，细胞周期通路（p= 0.004）及PI3K-AKT-mTOR通路（p= 0.005）突变患者的OS较差（图2）。

图1  突变分析。（a） NAC后进展期卵巢癌的突变谱与拷贝数突变；（b） 15个具有再现性的HRR基因突变以及22个可作为靶点的拷贝数变异;（c） 6个可作为靶点的功能性通路的突变

图2  HRR缺陷（-）与HRR无缺陷 （+） 肿瘤的比较。（a） TMB ；（b） TILs（%）;（c） PD-L1 表达；（d） 功能性通路；（e）铂敏感；（f）生存

图3  NAC 前后的比较。（a） NAC前后突变数量；（b） NAC前后扩增基因数量；（c） 获得性耐药病例分析

讨论

NAC是不可切除进展期卵巢癌的主要治疗方法，广泛应用于围手术期，约70%患者NAC、手术后仍有肿瘤残余（CRS1或CRS2），指南对这部分患者的治疗缺少针对性。为了鉴定生物标记物以指导有针对性的治疗，应对NAC后标本的基因突变进行评估，本研究就是力图确定残余卵巢癌细胞携带的基因突变和可作用靶点。

既往研究表明，除BRCA外，初治HGSOC突变的基因数目众多，化疗后残余的肿瘤基因突变情况尚不清晰。而且既往外显子研究分析显示，除TP53以外，HGSOC多由拷贝数变化所致，而非点突变所致。

本研究发现约40%NAC后的残余肿瘤存在HRR基因缺陷，但HRR缺陷并未使得肿瘤在NAC后达CRS3。TCGA显示，BRCA突变和HRR状态对初治肿瘤有重要预后价值，但本研究发现HRR状态，即使是BRCA状态，对NAC后残余肿瘤的生存无任何影响，因此应考虑PARP抑制剂治疗以改善NAC后有HRR缺陷残余疾病患者的预后，这一点在最近的研究中已有体现。

本研究发现HRR缺陷和HRR无缺陷残余肿瘤的基因组突变存在差异，HRR缺陷肿瘤有更高的PI3K-AKTmTOR通路突变，这些突变可能促使今后研究中考虑在PARP抑制剂基础上联合PI3K抑制剂/AKT抑制剂治疗。此外，HRR缺陷肿瘤有相对较高的TMB，在PARP抑制剂基础上联合免疫检查点抑制剂也是设计治疗方案时应考虑的因素。MEDIOLA研究中，奥拉帕尼联合德瓦鲁单抗治疗BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌，显示出良好的疗效和可接受毒性。TOPACIO研究表明，尼拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗铂耐药卵巢癌具有协同作用。近期将有多项PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的III期研究进一步评估这种联合治疗的疗效。

除了HRR基因外，本研究没有发现残余肿瘤可作为靶点常见突变。HRR无缺陷肿瘤通常有较低的TMBs，但存在低频的EGFR突变、CCNE1和MYC扩增等可作为治疗的靶点，这可能是未来HRR无缺陷肿瘤患者的治疗方向。此外本研究还关注了影响OS的通路突变，其中细胞周期和PI3K-AKT-mTOR信号突变对NAC后残余肿瘤患者的OS有不良影响，但这些通路突变对TCGA队列NAC前患者并没有显著的预后作用。除DNA损伤反应和P53信号通路突变外，其他功能通路突变（细胞周期、RTK信号家族、PI3KAKT-mTOR、Ras-Raf-MEK-ErK/JNK）并不影响TCGA队列卵巢癌患者的PFS或OS。

本研究结果还显示，NAC后残余肿瘤中发现的突变并未在特定基因或功能通路中富集（图3），结果可能受配对样本数少、化疗导致肿瘤明显缩小或肿瘤异质性等因素影响。虽然HRR无缺陷肿瘤的CNV明显低于HRR缺陷肿瘤，但没有观察到二组在驱动突变类型和频率上的显著差异。Patch等认为，没有任何证据表明铂类药物可以诱导基因突变进而导致肿瘤耐药，包括胚系BRCA1或BRCA2基因突变的逆转。

点评

本研究结果发现新辅助治疗残存肿瘤细胞的同源重组修复基因较为常见，并且存在细胞周期通路及PI3K通路突变的患者预后不良。这项研究提出了基于高级别浆液性卵巢癌新辅助治疗后残余肿瘤的基因突变情况开展有针对性治疗的新策略。由于肿瘤残余患者预后不佳，为了克服残余肿瘤对常规化疗的耐药，必须增加有针对性的治疗手段针对这些残留的特异性的基因突变突变以期改善这些患者的预后，例如HRR基因通路突变可能获益于PARP抑制剂，TMB较高的患者可能获益于免疫治疗，而细胞周期及PI3K通路突变都已经有上市药物，所以针对NAC后残余肿瘤的检测并给予针对性治疗可以对临床上预后较差的患者后续治疗制定针对性方案，对患者的治疗获益可能会带来非常重要的有益帮助。

参考文献：

1.Genomic profiling of the residual disease of advanced high-grade serous ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy. Int J Cancer.