摘要

NGS已广泛用于临床实践，可以一次检测同时获得多个基因突变情况，但多个基因共突变的临床意义尚未明晰，本研究则观察到了STK11与其他基因共突变对NSCLC患者疗效及预后具有显著的影响：大致可以分为3个亚组，STK11合并KRAS基因最差，STK11单独突变或合并TP53突变次之，STK11同时合并KRAS、TP53基因时最佳。本研究充分展现了精准医学时代多基因检测的优势，可以将患者的临床疗效及预后进行更为精准的分层，类似研究还有非常广阔的开展空间，有望进一步为临床实践提供有力武器。

研究背景

STK11又称肝激酶B1（LKB1），是一个肿瘤抑癌基因，功能为负向调节哺乳动物雷帕霉素信号途径。胚系STK11功能缺失性突变与Peutz-Jeghers遗传性癌症综合征相关，预估约有8%～39%NSCLC存在STK11基因突变，吸烟及KRAS突变的NSCLC患者STK11基因突变发生率增加。动物模型研究表明，STK11基因突变对肺癌分化、肿瘤发生和转移至关重要，STK11突变已成为NSCLC潜在预后和预测标志。STK11体细胞突变的功能性缺失被认定为致癌改变，既往有研究证明，接受根治性手术NSCLC患者，与3～9号外显子突变（STK11ex3-9）相比，STK11 1-2号外显子突变患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）更差，表明STK11突变NSCLC具有异质性。

共突变可能是STK11突变NSCLC异质性的另一原因。KRAS突变常与STK11突变共存，其对疗效预测及预后的指导意义尚不明确。单独STK11基因突变并不能预测化疗疗效，而KRAS/STK11共突变与化疗后较差的PFS相关。与单独KRAS突变或KRAS/TP53共突变相比，KRAS/STK11共突变与免疫治疗后较差的PFS和OS相关。

TP53/STK11共突变发生率低于KRAS/STK11共突变，但可能代表一个独特的NSCLC分子亚型。相关研究表明，KRAS/STK11和KRAS/STK11 NSCLC均具有KRAS突变的临床特征，但TP53突变NSCLC并无KRAS突变NSCLC的特征；与KRAS/STK11或KRAS/TP53/STK11细胞株相比， KRAS/TP53 NSCLC细胞株具有不同的药物敏感性；TP53对STK11有调节作用，与STK11启动子有四个结合位点。这些提示TP53突变作用的环境依赖性及其与STK11和KRAS间存在相互作用。

研究方法

对宾夕法尼亚大学携带STK11基因突变的转移性NSCLC患者进行回顾性研究，采用NGS方法检测肿瘤患者组织或血浆标本中的STK11基因突变情况，采用Cox比例风险模型确定STK11共突变与生存的关系。采用Kaplan-Meier方法预估OS和PFS。

研究结果

2013年2月至2016年12月，有1385例NSCLC患者接受了NGS检测，有77例（6%）存在STK11基因突变（56例组织，21例血浆），有15名患者缺乏随访、未接受标准治疗或疾病处于早期，未纳入此次分析，其余62例患者中，单独STK11突变18例，STK11/KRAS 19例，STK11/TP53 18例，STK11/KRAS/TP53 7例（图1）。STK11/KRAS共突变患者的中位PFS（2.4个月）差于单独STK11（5.1个月；log-rank P=.048）、STK11/TP53（4.3个月；log-rank P=.043）和STK11/KRAS/TP53（13个月；log-rank P=.03）。STK11/KRAS共突变患者的中位OS（7.1个月）明显差于单独STK11（16.1个月；log-rank P=.001）、STK11/TP53（28.3个月；log-rank P=.001）和STK11/KRAS/TP53（22个月；log-rank P=.025）（表1和图2）。

图1 队列研究的流程图

表1 各组STK11突变患者的中位PFS和OS

图2各组STK11突变患者的中位PFS和OS的Kaplan-Meier曲线

讨论

精准医学时代，了解NGS测序获得的肿瘤遗传信息结果所对应的临床意义变得越来越重要。本研究表明，STK11/KRAS共突变患者一线化疗后中位PFS和OS差于STK11基因单独突变患者，而STK11/TP53共突变患者的预后则较STK11基因单独突变患者有一定改善。

在STK11基因突变的前提喜下，TP53突变与更好疗效及预后相关，即使存在了KRAS基因突变，STK11/TP53及STK11/KRAS/TP53共突变患者较STK11/KRAS患者仍存在着PFS及OS优势。若无STK11突变，TP53基因突变则会影响OS及含铂化疗的疗效，尤其是当患者处于早期疾病阶段。TP53与STK11启动子结合位点的突变与子宫内膜癌中STK11表达下降相关。NSCLC中，82%的TP53突变位于DNA结合区，因此NSCLC中的TP53突变可能导致STK11蛋白表达减少，从而影响了STK11基因突变所造成的致病作用。但本研究发现，STK11与TP53共突变的生存获益并不依赖于STK11突变位置，STK11突变位置的作用以及与共突变的相互作用，需进一步探讨。

本研究中STK11ex1-2和STK11ex3-9突变患者的结果无显著性差异，STK11 1、2号外显子突变比例与既往研究结果相似。然而二项研究人群略有差异，本研究中早期非进展性疾病患者和从未接受过全身治疗的患者未被纳入分析，因此如果STK11基因1、2号外显子突变确实导致早期疾病更高复发风险，则本研究因研究设计无法确定这一风险。

STK11突变背景下，无TP53共突变时，KRAS突变导致一线治疗后的PFS和OS更差。Facchinetti的研究也发现STK11/KRAS共突变肿瘤具有更高的转移潜能和更差的OS趋势。STK11和KRAS之间的这种有害的相互作用可能源于STK11突变增强KRAS突变相关的基因表达。理论上，这种相互作用将导致KRAS基因下游信号的激活，驱动肿瘤进展。

Arbour等研究发现，KRAS/STK11共突变与较差OS相关， STK11和KEAP1或NFE2L2共突变与较差OS相关；KEAP1或NFE2L2共突变见于63%的STK11突变患者，与KRAS/STK11高度相关；未报告KEAP1/NFE2L2和TP53突变间的相关性。本研究的NGS检测中不包括KEAP1或NFE2L2突变，无法验证上述结果。

点评

本研究表明STK11基因的共突变状态是导致NSCLC异质性的一个重要原因，当STK11合并KRAS基因突变时，患者接受常规治疗时的疗效及预后均较差，而仅STK11突变或合并TP53基因突变时，其疗效及预后处于中等水平，而当STK11、TP53及KRAS基因一同突变时，患者又有着很显著的疗效及预后优势，提示在临床工作中需要更全面地检测，方可以理解多个看似关联不大的基因突变对疗效及预后影响，否则势必会导致盲人摸象得出片面的结论，最终影响到对患者疾病正确的评估与判断。本研究展现了多基因组合检测的重要性，当然同时需要更多研究进一步确定多个基因、甚至更多基因共突变带来的真正影响，以更好的指导临床实践。

参考文献：Impact of KRAS and TP53 Co-Mutations on Outcomes After First-Line Systemic Therapy Among Patients With STK11-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. JCO Precis Oncol.