臻话MSI | 第五期
微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI）作为重要标志物与多种疾病特征息息相关，其中绝大多数为肿瘤，尤其是子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等。随着NGS等检测技术的发展，MSI在肿瘤中的秘密被逐层揭开。求臻医学推出的“臻话MSI”系列专栏，旨在从多角度介绍MSI及其在肿瘤精准医疗领域的应用，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
MSI是胃癌重要的分子标志物
2020年全球最新癌症数据显示，中国每年约有48万胃癌新发病例，37万死亡病例，胃癌是全国第三大癌症死亡原因。基于基因组学特征，胃癌被描述为一种由不同亚型组成的异质性肿瘤，每种亚型有独特的分子特征和特定的临床表现。
TCGA分型及ACRG分型，将MSI作为胃癌的分子亚型之一。MSI在胃癌中的发生率为5.6% ~33.9%，胃癌中MSI的发生与临床分期、Lauren分型、肿瘤部位、性别、年龄等密切相关。
MSI-H在胃癌的各个阶段均有发生，但集中于 I ~III期 ，其分布的比例I期11.2 % ，II 期 21.2%， III 期10.8% ，IV期 7.9%。肠型胃癌MSI的发生率为10.7%，高于混合型胃癌（0.9% ) 和弥漫型胃癌（2.9%)。女性胃癌MSI 发生率为46.2%，较MSS发生率( 33.7%)高；胃癌患者中发生MSI患者平均年龄65.9岁，发生MSS的患者平均年龄60.4岁，表明MSI的发生与年龄相关。
MSI/MMR作为胃癌常规检测标志物
2021年第一版NCCN胃癌的临床实践指南指出，所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的检测或错配修复基因（MMR）的免疫组化（IHC）检测。而上一版指南对于MSI/MMR的检测推荐仅限于有疑似出现转移性的患者。由此可见，MSI-H/dMMR检测的推荐地位不断提升，推动了胃癌治疗进入免疫时代。
指南同时指出，完成检测（MSI/MMR，HER2和PD-L1表达）后，在剩余组织标本足够的情况下，可以考虑进行二代测序（NGS）。NGS提供同时发现多种基因突变的机会，包括其他类型的基因异常（如扩增、缺失、肿瘤突变负荷、MSI状态等），因此在组织样本有限或无法获取患者组织样本时，可以考虑直接进行NGS检测。
MSI检测助力胃癌精准诊疗
1.MSI-H早期胃癌患者的预后标志物
MSI/dMMR 一般作为胃肠道肿瘤预后评估的常见标志物。2019年9月，Pietrantonio等在一项meta分析研究（发表于《Journal of Clinical Oncology》[1] ）中发现，MSI-H的肿瘤患者5年无病生存期为71.8%，而MSI-L/MSS肿瘤患者的5年无病生存期为52.3%（图1A-B）。因此，MSI-H是可切除胃癌预后良好的预测因素。
图1. MSI-H胃癌患者的(A)无病生存期和(B)总生存期曲线
2.MSI指导胃癌的辅助化疗/围手术期辅助化疗
MFilippo Pietrantonio等人[2] 对纳入MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S试验的可切除GC患者的MSI的预后/预测作用进行了一项跨国、个体患者数据荟萃分析。结论显示，在可切除的原发性胃癌患者中，MSI与DFS和OS独立相关，是一个可靠的预后指标。MSI-L/MSS胃癌患者从化疗+手术中获益；相反，MSI-H的GC患者则没有获益。
图2.手术切除的胃癌患者MSI与DFS和OS独立相关
3.MSI为转移性胃或胃食管交界癌免疫治疗分子标志物
MSI-H导致肿瘤体细胞突变数增加，可能诱发先天性抗肿瘤的免疫反应，并使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。对KEYNOTE-059（三线或更高）单臂试验、KEYNOTE-061（二线治疗）和KEYNOTE-062（一线治疗）的事后分析[3]，结果显示帕博利珠单抗与化疗组相比，治疗MSI-H 晚期胃癌患者的客观缓解率 (ORR) 显著提高。因此，MSI-H晚期胃癌或胃食管交界处 (G/GEJ) 癌患者可受益于帕博利珠单抗治疗。
表1.MSI-H转移性胃或胃食管交界癌免疫治疗临床研究
4.MSI分型可作为胃癌相关Lynch综合征的筛查
除了预后与治疗指导，胃癌中MSI分型亦可筛查胃癌相关林奇综合征（LS）。LS是由四个错配修复（MMR）基因：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6的胚系突变异引起的遗传性癌症易感综合征，此常染色体显性遗传。LS相关胃癌发病率高达13%，一般人群<1%。研究人员从日本国立癌症中心医院调取携带致病性MMR基因变异的LS患者临床资料[3]。
结果显示，男性比女性更倾向于在较早的年龄发生胃肿瘤（男性65岁VS女性75岁）。有13例（50％）患者出现了同时性或异时性多发胃肿瘤。在可用于详细病理评估的49例胃肿瘤中，所有均与肠化生有关。免疫组织化学分析显示，有42（86％）名MMR缺失者，与无胃萎缩的患者相比，有胃萎缩的患者发生胃肿瘤的风险更高。因此MSI分型可作为胃癌相关LS的筛查，基于NGS的EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的基因测序作为最终诊断LS的依据。
图3.林奇综合征的特征
划重点
1.作为判断治疗结局以及制定辅助治疗方案的重要参考，MSI-H/dMMR在胃癌中的检测地位不断提升，推动胃癌免疫治疗发展；
2.对进展期可切除胃癌，MSI-H的胃癌患者有长的总生存期，但不能从围手术期化疗或辅助化疗中获益；
3.对晚期不能切除胃癌，当采用标准的全身化疗方法治疗时，MSI-H的癌症患者可能有不良的预后；
4.对晚期不能切除MSI-H胃癌，在一线治疗中，与接受化疗的患者相比，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者OS和PFS均延长；
5.胃癌中MSI检测可筛查胃癌相关林奇综合征。
求臻医学生信算法开发能力国际领先
求臻医学具备国际顶尖的基因组信息学团队，拥有国际领先的生物信息分析平台及算法，所开发的MACS、MSIsensor、HotSpot3D等算法已在业内应用并广受好评。
求臻医学自主研发的MSIsensor算法被FDA批准的首个基于NGS的肿瘤多基因检测试剂盒（MSK-IMPACT）所采用，同时被近期发布的《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》所推荐。
在MSIsensor的基础上，求臻医学多环节引入人工智能技术，持续研发了基于单肿瘤组织和外周血游离DNA（cfDNA）测序数据的MSI状态检测算法MSIsensor2与MSIsensor-ct。截至目前，MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct系列算法已经被超过324篇论文引用，为国际上引用数最高的泛癌种NGS-MSI探测工具集；同时被超过27个国家的670个临床研究项目所应用。
求臻医学MSI检测相关专利及软著（从左到右依次为：一种游离核酸检测微卫星不稳定性的方法及装置、用于检测微卫星不稳定性状态的方法及系统、轻量级组学数据自动化分析软件）
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25 August 2021
