近年来，肺癌靶向治疗发展日新月异，除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外，越来越多突变率较低的靶点进入人们的视野，如MET基因变异等。2020年当之无愧为MET通路研究进展大热的一年，继FDA批准MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼）上市、Savolitinib（赛沃替尼）用于治疗MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请被纳入CDE优先审评之后，2021年2月3日，美国FDA加速批准Tepotinib（特泊替尼）用于治疗携带MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者。此文将带您了解MET-TKI光芒外露的同时，进一步聚焦其最新突破性进展。
MET基因简介
MET基因，全名间质上皮转化因子，位于人染色体 7q21-q31，蛋白由α亚基和β亚基以二硫键形式连接。MET的功能失调已被证实是肿瘤发生的驱动因素。与许多其它原癌基因相比，MET的显著特点是三种不同类型的基因突变均可导致肿瘤的发生，包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增和MET融合等。
MET 14外显子跳跃突变简介
图2：MET 14外显子跳跃突变在NSCLC发生率
如何检测
MET 14外显子跳跃突变？
现有的可用于检测 MET 14 号外显子跳跃突变的方法主要包括RT-PCR/RT-qPCR 、一代测序（Sanger法）以及二代测序（NGS，又称高通量测序）。RT-PCR/RT-qPCR准确快速，但临床应用缺乏质量控制标准；一代测序（Sanger 法）特异性 100%，但假阴性率较高；NGS技术主要是大规模靶向测序 Panel，此技术可直接鉴定出 MET 14号外显子区域碱基对突变的具体情况，目前是用于检测 MET 14号外显子跳跃突变最常用的手段，并且已纳入NCCN/CSCO指南推荐。
NCCN指南推荐：分子检测部分，建议如果可能的话尽量采用大Panel的NGS基因检测。CSCO指南推荐：可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑利用cf/ctDNA 进行检测。
图3：NCCN指南推荐NGS检测MET ex14跳跃突变
为何MET 14外显子跳跃突变患者的
预后差？
图5：不同驱动基因突变的生存分析
此外，2018年一项研究发现MET 14 外显子跳跃突变阳性晚期肺肉瘤样癌（PSC）患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（p=0.017），给晚期PSC患者带来更差的预后，严重影响患者的生活质量和生存期，提示MET14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一。
MET 14外显子跳跃突变患者的
靶向治疗如何？
当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。
克唑替尼是首个证明可以治疗MET ex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。
卡马替尼是FDA批准的首个针对MET ex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET ex14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗患者和先前接受过治疗的患者。
特泊替尼是第二款获批用于MET ex14的靶向药物。2021年2月3日，FDA加速批准上市，用于治疗携带MET ex14跳跃突变的转移性NSCLC患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。
赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变的NSCLC的新药上市申请已于去年6月被CDE受理，且被纳入优先审评程序。
MET 14外显子跳跃突变患者的
耐药探索进展
划重点：
1. MET 14外显子（MET ex14）是一种能够独立致癌的驱动基因，MET ex14跳跃突变在NSCLC中发生率约为3-4%，在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群；
2. NGS作为检测 MET 14号外显子跳跃突变最常用的手段，已纳入NCCN/CSCO指南推荐；
3. MET 14外显子跳跃突变患者的预后差，化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变患者的治疗需求；
4. 目前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂，Ib型小分子抑制剂，II型小分子抑制剂以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等；
5. MET TKI耐药性可大致分为两类：获得性耐药和旁路激活，一旦耐药，建议患者进行基因检测，进行针对性的用药。
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