近日，求臻医学科研团队基于自身专业的基因组信息分析能力，结合对肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库中II/III期结直肠癌（CRC）患者队列的综合分析，助力合作伙伴创新性地提出了新型免疫预后甲基化标志物模型—CG Score 。该模型能有效预测II-III期CRC患者免疫治疗疗效，将为改善CRC患者免疫治疗预后，带来新的临床获益。
目前，相关科研成果已在线发表于学术期刊 Frontiers in Genetics（影响因子：4.599），论文题目为“Identification of a Novel Immune-Related CpG Methylation Signature to Predict Prognosis in Stage II/III Colorectal Cancer”。
研究背景
我国CRC发病率已位居恶性肿瘤发病率第五位，大约70% 的CRC患者发现时已处于II/III 期。目前，TNM分期标准在CRC患者预测预后及做出临床决策方面存在不足，尤其是在II/III 期CRC患者中。
随着临床对免疫治疗机制的深入理解，肿瘤免疫治疗虽已取得长足的进步，但CRC患者从免疫治疗中获益有限，临床研究进展相对滞后。此外，现有的生物标志物不能有效预测MSS CRC患者的预后。因此，迫切需要挖掘预测CRC患者预后的免疫相关生物标志物，以提高结直肠癌免疫治疗疗效。
研究发现，异常的DNA甲基化导致基因表达下调，并可能诱发癌症，而且有潜力成为肿瘤生物标志物。然而，只有少数研究集中于识别免疫相关甲基化特征，以预测II/III期结直肠癌患者的预后。因此，有必要确定预后相关甲基化生物标志物。
研究方法
本研究旨在运用基因组信息分析方法，对肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库中CRC队列的甲基化芯片数据和肿瘤免疫相关基因(InnateDB; ImmPort)进行了综合分析。通过逐步回归相关迭代性算法，确定5个免疫相关的差异甲基化位点，继而通过lasso-cox回归分析方法构建免疫风险甲基化特征预后模型(CG Score)。最后，在独立数据集上评估CG Score的预后效能，并进一步探讨免疫细胞浸润与免疫治疗生物标志物的相关性。
研究结果
1.免疫风险预后模型CG Score的构建及预后效能评估
本研究通过逐步回归相关迭代性算法，确定了5个免疫相关的差异甲基化位点(cg11621464、cg13565656、cg18976437、cg20505223和cg20528583，继而通过lasso-cox回归分析方法构建了免疫风险甲基化特征预后模型(CG Score)（图1）。
图1.CRC患者免疫相关甲基化位点模型
根据CG Score将患者分为高危组和低危组，在训练集（图2 A）和检验集（图2 B）中，预后模型对5年生存期的预测曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）分别为0.771和0.724（图C和图D），高危组样本比低危组样本的总生存期均更短（Log Rank p<0.05)。
图2.在CRC队列中对CG Score模型的验证
肿瘤免疫功能失调和排斥（TIDE）是一种现有基于基因表达的免疫治疗预测生物标志物，旨在预测对免疫检查点封锁（ICB）治疗的临床反应。本研究中，CG Score显示出与TIDE-score 的显著正相关性（图3A）。另外在训练集队列中，CG Score模型对于预测CRC患者免疫治疗的反应依旧优势凸显（图3B）。模型的3年和5年预后AUC分别为0.699和0.771。
图3.评估CG Score对ICB治疗反应的预测效能
2. 探索CG Score对于特定亚型人群的预后效能
文章阐述了在特定的亚型人群中，如MSS（图4A）、MSI（图4B）、TMB-Low（图4C）和TMB-High （图4D），根据CG Score将患者分为高危组和低危组。结果显示，高危组样本比低危组样本的总生存期均更短（Log Rank p<0.05)，该模型为预测CRC患者免疫治疗疗效评估（或预测）提供了潜在的生物标志物。
图4.不同亚型中CG Score预后效能
研究结论
本研究确立了基于5个免疫相关甲基化位点的风险预后评分模型——CG Score，该模型能有效反应CRC患者的免疫应答水平，对改善CRC患者的预后具有重要临床指导意义。此外，研究进一步发现，CG Score 可以区分MSS、MSI、TMB-L和TMB-H亚型患者的预后，有可能成为一种新的免疫相关预后生物标志物，助力结直肠癌患者的预后评估。
