近日，求臻医学科研团队助力合作伙伴，提出预测肺鳞癌（LUSC）免疫治疗获益的潜在生物标志物——JAK2和FOXM1，将为个性化免疫治疗的肺鳞癌患者带来希望和曙光。该研究基于求臻医学专业的基因组信息分析团队，结合对肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库中肺鳞癌患者队列的基因与蛋白表达数据的综合分析得出结论。
相关科研成果已在线发表于Annals of Translational Medicine（影响因子：3.932），论文题目为“Identification of JAK2 and FOXM1 expression as novel candidate biomarkers for predicting the benefit of immunotherapy in lung squamous cell carcinoma”。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）是目前全球死亡率最高的癌症之一。肺鳞癌和肺腺癌（LUAD）是NSCLC的常见组织学亚型。与具有明确致癌驱动基因的LUAD不同，LUSC的治疗是有限的，化疗一直是其标准疗法，但疗效获益有限。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）：靶向细胞程序性死亡受体1（PD-1）、其配体 （PD-L1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）改变了NSCLC的治疗模式。一些研究表明，LUSC患者阿特珠单抗单药治疗时，PD-L1阳性患者的ORR、PFS 和OS均明显优于PD-L1阴性患者。其次，免疫治疗有时会导致超进展情况发生，仅靠TMB和PD-L1 无法完美预测患者对ICIs的响应。因此，迫切需要寻找新的生物标志物用于精确预测免疫治疗疗效。
研究方法
本研究采用生物信息学方法对肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库中LUSC队列的基因与蛋白表达数据进行了综合分析。基于PD-L1蛋白表达和TMB值将患者分为两组：TMB-H和PD-L1高表达的Top 25%被定义为TPH 组（n=23），另外TMB -L 和PD-L1低表达的Top 25%作为TPL组（n=21）。继而将TPH和TPL的临床病理特征进行了比较，两组共有的差异基因和蛋白表达作为候选生物标志物。最后在独立数据集上评估JAK2和FOXM1的预后效能，并进一步探讨两组患者间免疫细胞浸润的差异。
研究结果
1.JAK2和FOXM1可作为生物标志物构建免疫治疗预后模型
研究使用Limma软件包计算TPH与TPL组间差异表达基因，确定JAK2和FOXM1可作为新型免疫治疗生物标志物，继而通过lasso-cox回归分析方法构建基于JAK2和FOXM1表达情况的预后模型（Risk Score）（图1）。
具体Risk Score 计算如下：Risk score=0.0055*FOXM1.m+0.048244*FOXM1.p-0.00195*JAK2.m-0.63342*JAK2.
图1.LUSC患者免疫相关预后模型构建
根据Risk Score将患者分为高危组和低危组，结果显示，高危组样本比低危组样本的PFS（图2 A、2B）均更差（Log Rank p<0.05），预后模型对5年生存期的预测曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.709（图2C）。该效能优于TMB和PD-L1表达等免疫标志物。
图2.LUSC队列中对Risk Score模型的验证
2．利用外部数据集验证JAK2和FOXM1表达对于免疫疗效的预测效能
文章中使用了外部数据集GSE126044和GSE136961验证Risk Score的鲁棒性。该数据集患者全部接受了抗PD-1或抗PD-L1 抗体免疫治疗。风险评分预测模型对免疫疗效的预测效能分别达到AUC0.727和0.67（图3 A）。如图3B所示，FOXM1表达水平在具有持久临床获益的患者组中明显高于没有临床获益的患者组（P=0.043）。结果显示，在GSE126044中， JAK2和FOXM1均在临床获益患者组中高表达（分别为P=0.038和P=0.009）（图3C、D）。这预示JAK2 和FOXM1可作为预测LUSC患者免疫治疗疗效的潜在标志物。
图3.外部数据验证JAK2和FOXM1疗效预测效能
结论及意义
本研究发现，Risk Score模型预测效能优于现有免疫治疗标志物，并在外部数据集中验证了这一模型；JAK2和FOXM1表达水平与免疫治疗响应存在显著的相关性，极有可能成为预测LUSC人群免疫治疗获益的潜在生物标志物，进而为个性化免疫治疗的LUSC患者带来福音。随着新的免疫治疗联合方案的不断涌现，此项研究有望更精准的评估和优化LUSC患者免疫治疗方案。
