臻知识·专家解读 | 第02期
EGFR是肺癌患者最常见的突变靶点之一，临床实践中最经典的EGFR敏感突变为ex19del和ex21L858R，约占85%-90%，但两者对于TKI药物的敏感性并不完全一致。求臻医学特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授，结合最新发表于CLINICAL CANCER RESEARCH上的文章进行解读。
赵明芳教授：多项大型随机对照试验发现，ex19del患者接受一代、二代和三代EGFR-TKI治疗后的PFS和OS获益均明显高于ex21L858R患者，提示EGFR敏感突变的精准治疗仍然任重道远，对于ex19del和ex21L858R突变的这两类患者需要“分而治之”。
今天分享的这篇发表于CCR的RELAY亚组研究结果显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼可显著提高EGFR敏感突变患者的疗效，特别是ex21L858R突变患者，联合治疗组1年的PFS率为70%，而对照组仅有40%；ex19del和ex21L858R突变患者接受联合治疗的获益（ORR、DOR、PFS2和TTCT）无显著差异；同时，约90%的EGFR突变阳性患者存在其它基因的共突变，Benefit研究提示合并驱动基因突变患者接受吉非替尼一线治疗的中位PFS明显缩短。
本研究亦发现TP53是最常见的共突变之一，且无论是ex19del还是ex21L858R突变患者，基线合并TP53共突变的患者接受联合治疗的PFS均优于对照组；加入抗血管生成治疗之后，部分疗效、预后较差的患者可以显著获益，提示TKI联合抗血管生成治疗可作为这类患者的优选治疗策略。因此，临床阶段在为EGFR突变NSCLC患者制定治疗方案时，应充分评估患者分子状态，为患者提供更为优化的治疗方案。
摘 要
在EGFR基因突变的晚期NSCLC患者中，EGFR基因的不同突变类型接受TKI治疗的预后存在着显著差异， 一般认为19外显子缺失的患者获益程度优于21外显子L858R突变患者。RELAY研究为探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC患者疗效及预后的III期研究，发现雷莫芦单抗联合厄洛替尼可显著提高EGFR敏感突变患者的疗效，特别是ex21L858R突变患者，联合治疗组1年的PFS率为70%，而对照组仅有40%，ex19del和ex21L858R突变患者接受联合治疗的获益（ORR、DOR、PFS2和TTCT）无显著差异，基线合并TP53突变的患者更易从联合治疗中获益，提示TKI联合抗血管生成治疗可作为这类患者的优选治疗策略。
研 究 背 景
NSCLC是一类具有分子异质性的肿瘤。约40-60%东亚患者及10-20%高加索患者存在EGFR基因的体系驱动突变（EGFRm），其中的EGFR激活突变约50%为19外显子缺失（ex19del），40%为21外显子L858R突变（ex21L858R）。
EGFR激活突变是预测EGFR-TKI疗效的主要预测因子。多项里程碑研究的亚组分析显示，ex19del患者从TKI单药治疗中的获益普遍优于ex21L858R患者（表1）。两组PFS之间的差异与TKI药物无关，在一代至三代TKI治疗中均普遍存在。
既往研究显示，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可进一步延长患者生存。RELAY研究发现携带ex19del 和ex21L858R突变的NSCLC患者接受雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗后均持续获益，且疗效相似（表1）。联合用药的中位PFS为19.4个月，较单药TKI治疗延长8.2个月，尽管基线未纳入脑转移患者，这已是迄今为止ex21L858R亚组所报道的最佳结果之一。本文探索性分析了影响EGFR-TKI联合抗血管生成疗法的分子标志物。
研 究 方 法
RELAY为全球多中心、双盲、安慰剂对照、随机的III期研究，入组未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者（突变类型限于ex19del及ex21L858R）。1:1随机分入试验组（RAM+ERL：雷莫芦单抗，10mg/kg，静脉注射，1/14日；厄洛替尼，150mg，口服，1/日）或对照组（PBO+ERL：安慰剂+厄洛替尼）。取基线、第四疗程第1天、停药后第30天的血浆样本进行NGS检测。
研 究 结 果
基线特征
447例患者纳入有效性分析， 54%为ex19del，46%为ex21L858R。324例患者接受基线血浆NGS检测，两类突变患者各占50%。亚洲人种及女性患者中ex21L858R发生率较高（表2）。ex21L858R患者更易发生骨转移。
表1. 临床研究中TKI单药及TKI/抗血管生成药物联合治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS数据。
表2.基线不同EGFR激活突变亚组及治疗组的患者基线特征。
疗效
中位随访时间20.7个月，不同突变类型患者从试验组治疗中获益相当（表1）。ex19del及ex21L858R患者的PFS较对照组分别延长了7.1个月、8.2个月。1年PFS率分别为74%和70%（图1A、表1）。联合疗法中ex19del及ex21L858R患者的ORR分别为79%、74%（表3），对照组ex21L858R的ORR最低，仅有66%。两组DCR率均＞90%。
表3. 根据不同基线EGFR突变及治疗分组的临床预后。
图1A. 不同EGFR突变亚组的PFS。
试验组中两种突变类型患者的DOR均优于对照组（图1B），ex19del亚组的DOR更长（18.2月vs 16.2月）。对照组ex21L858R患者的死亡率最高（26%），2年OS率最低。但试验组两类患者的2年OS率不相上下（表3）。尽管PFS2数据尚不成熟，但仍发现相比于对照组，试验组ex21L858R患者的PFS2有获益趋势（图1C）。ex19del患者两组PFS2接近。在至化疗时间（TTCT）方面，ex21L858R亚组出现治疗获益（图1D），但ex19del亚组并无获益趋势。安全性方面，不同突变类型之间并无差异。
图1B. 不同EGFR突变亚组的DOR。
图1C. 不同EGFR突变亚组的PFS2。
图1D. 不同EGFR突变亚组的TTCT。
探索性生物标志物分析
ex19del及ex21L858R患者通常存在其它伴随突变，基线最常见TP53及其他EGFR突变（图2A）。PIK3CA发生率在ex19del患者中较高（＞5%），且为唯一发生率差异具统计学意义的基因。无论是ex19del还是ex21L858R突变患者，携带TP53共突变的患者接受试验组治疗的PFS均优于对照组，在TP53野生型患者中，ex21L858R突变患的PFS有延长优势。T790M仍是治疗后最常见的突变基因。在试验组治疗的ex19del患者中，T790M的出现有所延迟（试验组：最早12周期后出现；对照组：最早4周期后出现）。两组中ex21L858R患者出现T790M突变时间均最早发生于治疗4周期后。
图2A. 基线与ex19del或ex21L858R突变共存的体系突变。
图2B. 治疗后进展时与ex19del或ex21L858R突变共存的体系突变。
讨 论
RELAY研究中，无论ex19del还是ex21L858R患者，雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗均显示出持续获益。ex21L858R患者脑转移率略高，提示侵袭性更强，但由于样本量的限制，仍需进一步研究证实。试验组中，不同突变类型患者的PFS相似，对照组中ex21L858R患者预后最差。与对照组相比，ex21L858R患者接受试验组治疗可延长TTCT，ex19del患者中未观察到此现象。TP53是预后不良预测因子，EGFR、TP53共突变的患者接受EGFR-TKI治疗预后较差。但在RELAY研究中，两组在基线及进展时TP53突变的发生率无统计学差异。试验组中，基线TP53突变型患者的预后较好；基线TP53野生型患者中，ex21L858R患者的预后优于ex19del患者。
本研究中，基线血浆ctDNA T790M阴性，进展后T790M突变发生率与既往研究结果一致，提示在厄洛替尼治疗基础上联合雷莫芦单抗并未改变T790M获得性耐药通路。尽管试验组中不同突变类型亚组T790M出现时间有差异，但似乎与ex21L858R患者的生存获益并无关联。
由于所有NGS分析结果均基于血浆样本，因此可能在探索耐药机制方面（如组织学转化、基因拷贝数变化）有所欠缺。目前的数据及样本量尚不足以诠释探索性生物标志物的结果。
本研究结果显示ex19del及ex21L858R突变对治疗具有不同的预后及疗效预测作用，是临床试验中重要的分层指标。需要进一步的前瞻性研究来证实TKI联合抗血管生成治疗在ex21L858R突变患者中的疗效。近期开展的WJOG III期研究意在探索厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比奥希替尼在ex21L858R突变NSCLC患者中的疗效，有望回答这一问题。
点 评
临床实践中最经典的EGFR敏感突变为ex19del和ex21L858R，约占85%-90%，但两者对于TKI药物的敏感性并不完全一致，多项大型随机对照试验发现ex19del患者接受一代、二代和三代EGFR-TKI治疗后的PFS和OS获益均明显高于ex21L858R患者。约90%的EGFR突变阳性患者存在其它基因的共突变，Benefit研究提示合并驱动基因突变患者接受吉非替尼一线治疗的中位PFS明显缩短。TP53是最常见的共突变之一，本研究结果提示ex21L858R或敏感突变合并TP53突变的患者应优先选择应用TKI联合抗血管生成治疗，方可获得更佳获益。本研究亦证实，加入抗血管生成治疗之后，部分疗效、预后较差的患者可以显著获益。提示临床阶段应在为EGFR突变NSCLC患者制定治疗方案时，应充分评估患者分子状态，为患者提供更为优化的治疗方案。
参考文献：
RELAY subgroup analyses by EGFR ex19del and ex21L858R mutations for ramucirumab plus erlotinib in metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2021 July 22.
