PARP抑制剂与拓扑异构酶抑制剂发挥协同作用，维利帕利联合改良的FOLFIRI（mFOLFIRI）在转移性胰腺癌的前期研究中初见成效。本研究评估了维利帕利联合mFOLFIRI对比FOLFIRI在晚期胰腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。

中期分析表明，联合治疗组和FOLFIRI组的mOS分别为5.4个月和6.5个月（HR=1.23,P=0.28），mPFS分别为2.1个月和2.9个月（HR=1.39,P=0.09），3/4级AE发生率为69%和58%，无显著差异。联合治疗组并未表现出治疗优势，这可能与联合治疗组化疗低于标准剂量（50%），维利帕利间歇给药以及HR-DDR缺陷患者比例低（20%）相关。

胰腺癌中BRCA1/2和PALB2双等位基因失活与HRD表型密切相关，或许更为适合用于预测对于DNA损伤药物或PARP抑制剂疗效预测。同时观察到与野生型患者相比，HR-DDR缺陷患者接受FOLFIRI的mPFS为7.3个月和2.5个月（P=0.05），OS分别分别为10.1个月和5.9个月（P=0.17），HR-DDR缺陷患者可获益于FOLFORI标准二线治疗。因此，应对FOLFIRI方案在HR-DDR缺陷患者中的临床意义进行深入研究。

胰腺癌一线治疗进展后接受二线治疗的中位生存期仅6个月。胰腺癌患者的基因组不稳定，可能在BRCA-FA信号通路中存在诸多功能缺失性基因突变。约15%的患者存在因HR-DDR（DNA同源重组修复）基因缺陷导致的HRD（同源重组修复缺陷）。胰腺癌的高死亡率部分是由于其对细胞毒药物的耐药性。PARP酶参与与DNA损伤相关的修复，PARP抑制剂可增强喜树碱类药物的疗效。

PARP抑制剂单药治疗胚系BRAC1/2/PALB2突变胰腺癌后线治疗的有效率为0-22%，中位PFS为2-4个月，OS最高为10个月。FDA批准奥拉帕利用于一线铂敏感患者的维持治疗治疗。维利帕利联合化疗用于携带胚系BRAC1/2/PALB2突变肿瘤患者的应答率为30-77%，生存期为9-23个月。

本文意在评估FOLFIRI方案联合维利帕利的有效性，并探索性分析胚系或体系BRAC1/2以及其它HR-DDR基因突变与维利帕利治疗疗效的相关性。

本研究主要纳入未经伊立替康/PARP抑制剂治疗的转移性胰腺癌患者、或经吉西他滨/纳米紫杉醇治疗3月内进展的局部进展期患者。给予（m）FOLFIRI方案联合/不联合维利帕利。治疗开始前采集血液及肿瘤标本进行DNA测序。

根据不同基因对于同源重组修复的影响可将患者归为4类：1) BRCA1/2； 2) 除了BRCA1/2以外的核心基因: PALB2, ATM,RAD51C/D, BRIP1, BARD1；3）非核心但是能影响DNA修改的基因，如：FANCAM, CDK12, CHEK2, BLM, SLX4, ERCC1/4；4）野生型，包含非同源重组DDR基因，如EZH2, MSH2, MSH6, POLD1, POLE, RIF1, WRN。

自2016年9月至2017年12月，共纳入117例符合条件的患者（表1）。中位随访时间9个月。治疗组(mFOLFIRI+维利帕利)和对照组(FOLFIRI)生存期无显著差异（5.4个月 vs 6.5个月，p=0.28）（图1A）。mPFS分别为2.1个月、2.9个月（p=0.09）（图1B）。疾病控制率分别为36%、54%（p=0.07），中位持续应答时间为5.1个月、3.4个月（p=0.99）。维利帕利常见不良反应为中性粒细胞降低、乏力、恶心、腹泻（表2）。两组中≥3级AE发生率无显著差异（69% vs 58%，p=0.23）（表3）。

22例（19%）患者存在HR-DDR缺陷，10例（9%）患者存在其他非同源重组的DDR基因缺陷。FOLFIRI组中，HR-DDR缺陷患者与野生型患者的mOS分别为10.1个月、5.9个月（p=0.17）；mPFS分别为7.3个月、2.5个月（HR=1.98，p=0.05）；应答率为20%、8%（p=0.29）；临床获益率为70%、35%（p=0.07）（图2A、2C）。

维利帕利联合mFOLFIRI组中，HR-DDR缺陷患者与野生型患者的mOS分别为7.4个月、5.1个月（p=0.10）；mPFS分别为2.0个月、2.1个月（p=0.62）；应答率为18%、9%（p=0.59）；临床获益率为45%、25%（p=0.27）（图2B、2D、2E）。

SWOG S1315为一项随机II期研究，旨在评估在转移性胰腺癌患者的二线 FOLFIRI 方案中加入 PARP 抑制剂维利帕利是否能改善生存。中期分析表明加入维利帕利并无获益，因此研究终止。与FOLFIRI方案相比，mFOLFIRI联合维利帕利并未延长OS。值得注意的是，FOLFIRI组6.5个月的生存与NAPOLI-1研究中脂质体伊立替康/5-Fu组的6.2个月相当。

本研究首次前瞻性检测晚期胰腺癌患者的胚系及体系DNA损伤修复缺陷，并评估其化疗联合/不联合PARP抑制剂的疗效。95%的患者能够提供血液及肿瘤标本供基因分析。22例（19%）患者存在胚系/体系DDR缺陷，包括5例（4%）的BRACA1/2/PALB2突变。在BRACA1/2或任何HR-DDR缺陷患者中维利帕利联合治疗并无明显获益。患者数量过少，无法得出明确结论。 

尽管数据无统计学差异，但随着维利帕利的加入，联合治疗组副作用增加。虽然两组接受治疗的中位周期数及化疗剂量调整发生率并无差异，但从数值上看，维利帕利组接受的化疗周期数更少，因此可能导致了更差的治疗结局。本研究中未进行药代动力学分析，但既往研究表明维利帕利与伊立替康/FOLFIRI之间并无药物相互作用，证明维利帕利并不影响FOLFIRI的药物暴露。

基于I期研究结果，本研究将维利帕利剂量定为200mg BID，d1-7。O’Reilly等人一线研究中顺铂或吉西他滨联合/不联合维利帕利（80mg BID，d1-12）治疗gBRCA1/2/PALB2突变患者的有效率为65-74%，生存期为15.5-16.4个月，但加入维利帕利并无更多获益。尽管剂量低于单药标准治疗（400mg BID），维利帕利是目前唯一可与化疗安全联合的PARP抑制剂，但迄今为止尚未在转移性胰腺癌患者中观察到临床协同作用的证据。

VELIA/GOG-3005 研究显示，与单独化疗相比，维利帕利150 mg BID联合卡铂/紫杉醇，之后维持 400 mg BID，显著改善BRCA1/2 突变性卵巢癌患者的PFS。也许是维持治疗而并非同时联合化疗对于患者PFS获益更大。这是少数PARP 抑制剂联合化疗出现显著获益的临床试验之一（p<0.001）。在 gBRCA1/2 突变乳腺癌或小细胞肺癌中联合化疗，获益均不明显。迄今为止，胰腺癌研究中尚无维利帕利持续给药与标准化疗联合的先例。无法确定 SWOG S1513研究中患者应用维利帕利无获益是由于低于标准剂量（50%）、间歇给药或HR-DDR缺陷发生率较低（约20%）等所造成。

本研究的两组患者中，与野生型相比，具有任何胚系/体系细胞 HR-DDR 基因缺陷的患者的OS在数值上更长（10.1 VS 5.9；7.4 VS 5.1）、临床获益应答更高(70% VS 35%；45% VS 25%)，表明联合FOLFIRI 治疗对预后有一定影响。然而， BRCA1/2 和其他同源重组 DDR 基因缺陷的患者比例较小，很难确定其在每组治疗中的预测价值。