世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肝癌已经上升到癌症相关死亡病因的第3位，发病率位居第6位[1]。中国肝癌形势尤为严峻，新发肝癌病例数和死亡病例约占全球的一半，但肝癌的5年生存率仅为14.1%[2]。本文将为您总结盘点肝细胞癌基因突变及靶向免疫治疗药物。
肝 癌 简 介
原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）简称肝癌，是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。主要由起源于肝细胞的肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）、肝内胆管细胞的肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocellular Carcinoma, ICC）和肝细胞胆管细胞混合癌（Combined Hepatocellular Cholangiocarcinoma, CHC）组成。
肝细胞癌是原发性肝癌最主要的病理类型（约占85%-90%），其高危因素包括HBV感染、HCV感染、代谢相关脂肪性肝病、食用黄曲霉毒素污染的食物和长期酗酒等[3,4]。肝细胞癌常发生于慢性肝炎或肝硬化的慢性肝病患者。
由于慢性肝病患者持续存在肝脏炎症、纤维化和异常肝细胞再生，这些异常可导致肝硬化，并促进一系列遗传和表观遗传事件的发生，最终形成发育不良结节（癌前病变）。此外，肝细胞癌也可发生于患慢性肝病但未形成肝硬化或明显炎症的患者。
图1. 肝细胞癌发生过程中的组织学变化和分子分类[6]
肝细胞癌患者分子亚型可以分为两大类：增殖型和非增殖型（图1）。增殖型更常见于HBV感染者，其典型特征是导致侵袭性临床行为的分子和组织学特征，包括血清甲胎蛋白水平高、细胞分化程度低、染色体不稳定、TP53突变和致癌通路激活，与不良临床结局相关的大多数基因标记也在增殖型中富集。非增殖型则有较多CTNNB1突变，其基因表达模式与正常肝细胞相似，临床结局较好。
由于我国肝细胞癌患者与西方肝细胞癌患者的病因不同，因此分子分型与上述西方人群的研究也存在一定差异。一项肝癌多组学的研究发现，我国35%的乙肝相关肝癌样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”，该研究将乙肝相关的肝癌患者分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型。这三个亚型不仅与肿瘤代谢异常、微环境失调和特定的信号通路激活相关，而且与基因组稳定性、TMB、肿瘤新抗原及驱动基因突变等特征显著相关[5]。
HCC常见的基因改变
HCC常见的基因改变包括基因突变和染色体畸变两种。TERT启动子突变最常见，约占所有病例的60%，TERT启动子区域是HBV基因组的重复插入位点，其通过参与端粒酶的激活来维持肿瘤细胞的无限增殖。其他变异还可能影响细胞周期（如TP53，在所有病例中占比约30%）、WNT信号通路（CTNNB1和AXIN1，分别约占30%和10%）或染色质重塑（ARID1A和ARID2，分别约占10%和5%）[6]（图1）。
在HCC中，能够作为分子治疗靶点的体细胞突变相对较少[7]。位于染色体6p21和11q13（分别为VEGFA和CCND1/FGF19的基因座）的高水平DNA扩增可作为分子治疗靶点，但其发生率较低[6]。
HCC靶向治疗药物
和免疫治疗药物
近年来，随着HCC分子机制研究的深入，分子靶向治疗也得到了迅猛发展，但由于HCC的发病机制比较复杂，单一的分子靶向治疗总体临床收益并不理想。此外，免疫检查点抑制剂在实体瘤中取得的成功突显了肿瘤微环境在癌症进展中的关键作用，大约30%的早期HCC有免疫激活的基因组证据[8]。
目前HCC单用免疫治疗药物已初显疗效，靶向和免疫联合治疗方案在HCC转化治疗、围术期治疗中展现了巨大潜力，并取得了令人鼓舞的成果。HCC治疗的靶向治疗药物和免疫治疗药物最新盘点如下（表1）。
表1.肝细胞癌中已获批药物汇总（NMPA/FDA）
小 结
HCC分子靶向治疗、免疫治疗和二者联合治疗的探索及发展为中晚期HCC患者带来了生命的曙光，也为实现HCC精准治疗奠定了基础。目前还有多项联合治疗方案均处于不同临床试验阶段，例如：卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼疗效和安全性的评估正在开展Ⅲ期临床试验（NCT03755791），瑞戈非尼联合帕博利珠单抗研究正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03347292）。
此外，还有卡博替尼联合纳武利尤单抗研究（NCT03299946），卡博替尼联合度伐利尤单抗研究（NCT03539822），瑞戈非尼联合替雷利珠单抗研究（NCT04183088）等[9]，其中部分临床试验的阶段性成果已经表现出令人惊喜的结果。我们相信，不断发展的分子靶向、免疫、介入和消融等多学科联合治疗有望为HCC患者带来更多治疗方案选项，使患者获得更多的临床获益。
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