本文报道ALTA-1L研究的最终结果。275例患者随机分入布加替尼组或克唑替尼组，3年PFS率分别为43%、19%。中位OS尚未达到。基线脑转移患者接受布加替尼治疗后OS获益更大（HR: 0.43; 95% CI: 0.21–0.89）。基线血浆出现EML4-ALK融合V3亚型及TP53共突变者PFS较差，无论ALK融合亚型和TP53突变状态如何，布加替尼疗效均优于克唑替尼。接受布加替尼治疗的患者很少出现ALK二次突变。针对于初治患者，布加替尼显示了持久的总体疗效和颅内疗效，且无论预后标志物如何，布加替尼的疗效、耐受性均优于克唑替尼，提示临床阶段在为ALK融合NSCLC制定一线治疗策略时应充分考虑患者ALK融合亚型以及伴随的共突变情况，精细化选择一线治疗药物或许能为患者带来更大的OS获益。

晚期NSCLC中EML4-ALK基因融合发生率约为3%-5%，布加替尼为其口服TKI药物，在一线治疗ALK阳性NSCLC的III期ALTA-1L研究中，布加替尼疗效优于克唑替尼。布加替尼对大多数ALK继发性耐药突变也有疗效。

目前已发现15种EML4-ALK融合变体，常见的为V1、V2和V3，已有证据表明变体状态可能影响治疗效果和导致ALK抑制剂的获得性耐药。除此之外， TP53基因的共突变也会对治疗效果产生负面影响。但关于ALK抑制剂治疗EML4-ALK变体及TP53突变的数据非常有限，尤其是在一线治疗中。

本文报道了ALTA-1L研究的最终结果及安全性数据，随访时间长达40个月。阐述了布加替尼对EML4-ALK变体及其他共突变基因的疗效。

ALTA-1L研究是一项随机、开放、多中心的III期研究。入组未经ALK靶向治疗的局部晚期或转移NSCLC患者，1:1随机入组布加替尼组（180mg，1/日）或克唑替尼组（250mg，2/日）。以基线是否存在脑转移、是否完成≥1个周期化疗为分层因素。克唑替尼组患者PD后可交叉入组至布加替尼组。在筛选期、C3D2、治疗结束时抽取血浆样本进行生物标记物的NGS检测。

主要研究终点为PFS。次要研究终点包括ORR、颅内ORR及PFS、OS、DOR、安全性、QOL等。

入组人群

研究共纳入275例患者，137名患者随机分配到布加替尼组，138名患者分配到克唑替尼组，两组中位随访时间分别为40.4个月、15.2个月。65例患者PD后交叉入组至布加替尼组，其中23例（35%）研究结束时仍在服用布加替尼。46%（19/41）基线脑转移患者出现交叉入组。

药物疗效

研究进一步证实布加替尼优于克唑替尼。BIRC评估3年PFS率分别为43%、19%，中位PFS分别为24.0个月和11.1个月（HR=0.48, p < 0.0001）（图1A）；4年PFS率分别为36%、18%（图1A）。研究者评估3年PFS率分别为45%、18%，中位PFS分别为30.8个月和9.2个月（HR=0.43, p < 0.0001）（图1B）。两组中位DOR分别为33.2个月、13.8个月（图1D）。

基线脑转移患者中位颅内DOR分别为27.9个月、9.2个月。3年颅内PFS率分别为31%、9%；4年颅内PFS率分别为22%、NE（图1E）。65例交叉入组患者中，中位PFS为16.8个月，ORR为57%，中位DOR为19.1个月。停药接受后续抗肿瘤治疗的患者中，克唑替尼组后续接受ALK TKI的比例更高（85% VS 54%）。

布加替尼和克唑替尼组的3年OS率分别为71%、68%（图 2A）。4年OS率分别为66%、60%（图 2A）。克唑替尼组OS的HR为0.54（图2B）。基线脑转移患者死亡的HR为0.43（图2D），3年OS率分别为74%、55%；4年OS率分别为71%、44%。未经脑部放疗的患者接受布加替尼的生存获益更佳。无基线脑转移患者3年OS率分别为70%、73%；4年OS率分别为64%、67%。

两组分别有46%、50%患者存在EML4-ALK融合，最常见的融合为V1和V3亚型（表1）。V3亚型患者的PFS及OS均劣于V1或V2亚型患者（表1，图 3A、3C）。对于所有变体亚组，布加替尼的ORR及PFS均优于克唑替尼（表1）。

布加替尼和克唑替尼组EML4-ALK融合患者中分别有39%和36%患者存在TP53基因的共突变（表1）。与TP53野生型患者相比，两组中突变患者的ORR及PFS均较差（PD的HR [95% CI]数值, TP53 突变 vs 野生型: 1.76 [0.81–3.83], 布加替尼; 1.77 [0.90–3.49],克唑替尼；表1、图3D），OS较短（死亡风险的HR [95% CI] 数值,TP53 突变 vs 野生型: 2.36 [1.00–5.58], 布加替尼; 1.98 [0.91–4.27], 克唑替尼；图3E）。无论TP53突变状态如何，布加替尼的ORR及PFS均优于克唑替尼（表1）。布加替尼治疗进展后尚无明确与耐药相关的基因突变模式。

表1. 基线ALK融合变体及TP53突变状态：发病率及疗效

ALTA-1L最终研究结果与既往中期分析保持一致。在PFS方面，布加替尼优于克唑替尼，降低52%疾病进展或死亡风险。布加替尼的DOR优于克唑替尼（33.2个月 vs 13.8个月）。OS数据尚未成熟。由于后续抗肿瘤治疗不均衡（包括交叉入组、克唑替尼组停药后接受后续治疗比例较高）等因素影响，两组OS结果相似。

布加替尼持续发挥强大的颅内抗肿瘤作用，降低所有患者56%的颅内进展风险，及71%脑转移患者颅内进展风险。颅内疗效可长期持续，布加替尼组中位颅内DOR达27.9个月，克唑替尼仅为9.2个月。尽管克唑替尼组患者交叉入组比例较高，基线脑转移患者应用布加替尼OS的HR 为0.43，表明脑转移患者一线ALK-TKI应用布加替尼可提高生存获益。布加替尼在颅内的高应答率及DOR时间为后续研究中的最佳药物顺序提供了理论依据。

与既往研究结果相一致，血浆中EML4-ALK融合变体以V1及V3为主导。布加替尼在V1、V2、V3变体中的疗效均优于克唑替尼。与V1变体相比，V3患者无论布加替尼或克唑替尼治疗，PFS均呈明显缩短（P=0.002）。且V3亚型后续更容易出现耐药相关突变，尤其是ALK G1202R。37%患者存在TP53共突变。血浆中TP53突变可作为较差ORR及PFS的预后生物标记物。

获得性耐药机制可分为ALK依赖性及ALK非依赖性。应用二代及以上TKI更易出现获得性耐药。本研究中仅2例患者出现耐药，未发现G1202R突变。布加替尼治疗患者耐药后可出现非ALK突变。