臻知识·专家访谈 | 第20期
在临床，肿瘤患者治疗方案的决策通常由多种因素决定，其中有效的生物标记物可鉴别经不同药物治疗的患者的临床结局。求臻医学特邀中山大学附属第三医院泌尿外科李科教授，结合近期发表在JAMA Netw Open杂志上的文章进行解读。
李科教授：前列腺癌是雄激素依赖性疾病，是泌尿系统中发病率最高的肿瘤，主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT）。在ADT治疗一段时间后，几乎所有患者最终都会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。而mCRPC患者一般预后较差，预期生存时间2年左右。目前mCRPC的系统治疗方案，包括化疗、新型内分泌治疗、靶向治疗以及免疫治疗等等。随着免疫治疗的发展，以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂在其他癌种中不断取得突破进展，但是在前列腺癌中疗效却不甚理想。目前，FDA仅批准帕博利珠单抗用于TMB≥10mt/Mb或dMMR/MSI-H的前列腺癌患者。由于前列腺癌体细胞突变相对较少、肿瘤浸润性 T 细胞较少，免疫学上将前列腺癌归为“冷肿瘤”。因此，对于前列腺癌免疫治疗，亟需探寻有效的分子标志物用于筛选免疫治疗的获益人群。
最新的JAMA Netw Open杂志在线报道了晚期前列腺癌大型回顾性研究，为高TMB转移性去势抵抗性前列腺癌免疫治疗获益，又增加了强有力的证据。该研究共纳入741名患者的治疗结果，其中44名为TMB≥10mt/Mb患者，22名MSI-H患者，以及20名两者兼有的患者。比较了MSI-H以及TMB-H的mCRPC患者的免疫治疗与紫杉类化疗的治疗结果、至下一次治疗时间（TTNT）及总生存期的差异。研究结果发现，与接受紫杉类化疗的患者相比，TMB＜10mt/Mb的患者在接受ICIs治疗后的TTNT更差（2.4月vs 4.1月，HR=2.65，p＜0.01），但OS没有显著差异；而对于TMB≥10mt/Mb的患者，接受ICIs治疗后的TTNT得到改善（8.0月vs 2.4月，HR=0.37，p=0.02），且OS也显著延长（19.9月vs 4.2月，HR=0.23，p=0.001）。对于MSI-H患者，与接受紫杉类化疗的患者相比，接受ICIs治疗后的TTNT时间更长，但OS没有显著差异。该研究结果表明，对于TMB≥10mt/Mb的mCRPC患者，免疫治疗疗效要优于紫杉类化疗，可作为mCRPC患者后线紫杉类化疗的替代选择。
该研究增加了前列腺癌免疫治疗中使用10mt/Mb 作为TMB阈值的可信度，成为免疫治疗作为高TMB的mCRPC患者后线治疗选择的有力证据。前列腺癌作为“冷肿瘤”可以通过分子标志物筛选出免疫治疗的获益人群，使mCRPC患者产生持久获益，进而延长患者生存期。随着免疫治疗的兴起，未来也希望能够通过NGS技术的应用，探寻更多的分子标志物用于前列腺癌免疫治疗疗效的预测，在临床中辅助免疫治疗的选择，为晚期前列腺癌患者带来更多获益。
摘要
本研究旨在评估免疫检查点抑制剂（ICI）及紫杉类化疗在mCRPC患者中的治疗疗效并寻找预后因子。结果发现TMB＜10mt/Mb的患者接受ICIs治疗后的至下一次治疗的时间（TTNT）显著劣于紫杉类治疗患者（2.4月vs 4.1月，HR=2.65，p＜0.01），但OS无统计学差异；而在TMB≥10mt/Mb患者中，接受ICIs治疗患者TTNT时间延长（8.0月vs 2.4月，HR=0.37，p=0.02）（图3），OS也显著延长（19.9月vs 4.2月，HR=0.23，p=0.001）。741名患者中，5.9%的患者TMB≥10mt/Mb，3.0%的患者为MSI-H，2.7%的患者同时是TMB≥10mt/Mb且MSI-H。TMB≥10mt/Mb与治疗疗效的相关性（TTNT: HR=0.10，P <0 .001; OS: HR=0.25，P = 0.02）强于MSI-H（TTNT: HR= 0.12; ，P = .004; OS: HR= 0.38， P = 0.08）。因此，对于TMB≥10mt/Mb的mCRPC患者，接受ICI治疗的疗效优于紫杉类化疗，可作为此类患者后线紫杉类化疗的替代选择。
研究背景
近年来，在晚期肿瘤患者中免疫疗法取得了一系列进展，改变了许多癌症的治疗格局，但只有部分患者可持续获益，不同肿瘤类型获益比例也不同。在PD-L1阴性mCRPC患者中应用ICI 的客观缓解率仅为3%、PD-L1阳性患者中也仅为5%。因此，寻找其他更有效的免疫疗效预测标记物是研究热点。尽管基于KEYNOTE-016和KEYNOTE-158研究，FDA已经批准帕博利珠单抗用于之前接受治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的MSI-H/dMMR或TMB-H的实体瘤患者。但KEYNOTE-016研究中仅纳入2例MSI-H前列腺癌患者，疗效评定分别为SD及PR，KEYNOTE-158研究纳入的肿瘤类型虽然较多，但没有前列腺癌患者属于TMB-H(TMB≥10 mut/Mb)。迄今为止，关于MSI-H/dMMR的mCRPC患者的唯一大型单中心回顾性研究表明，6/11例接受免疫治疗的患者出现PSA下降≥50%。
mCRPC治疗中，通常情况下ICI的替代药物为紫杉类化疗或姑息治疗。但目前尚无前瞻性或回顾性研究对比ICI及其他治疗方式在mCRPC中的疗效及OS。本研究旨在评估ICI及紫杉类化疗在mCRPC患者中的治疗疗效并寻找预后因子。
研究方法
研究队列纳入2011年至2021年美国280个癌症诊所（约800个治疗中心）确诊的mCRPC患者，收集其临床资料、PSA水平等。并进行Foundation Medicine的NGS测序分析。患者筛选流程图见图1。
图1. 患者的筛选流程
研究结果
队列包含741例接受治疗的mCRPC患者（图1、表1），治疗前基线PSA平均水平为79.4ng/ml。108例（18.8%）患者PS评分≥2，644例（86.9%）患者既往接受过针对mCRPC的系统治疗。45例（6.1%）患者接受ICIs，696例（93.9%）患者接受紫杉类化疗。两组患者在年龄、治疗前PSA水平、PS评分、治疗场所（社区或专科医院）、既往新型内分泌治疗或止痛药的使用、活检部位等方面均无显著差异。但ICIs治疗组患者的中位TMB水平显著高于紫杉类治疗组（3.5 mt/Mb vs 2.5 mt/Mb; P <0.001）。
表1. 患者的基线特征
PSA应答
607例（81.9%）患者可进行PSA评估。在14例TMB≥10mt/Mb患者中，有9例出现PSA应答。其中4例患者PSA较基线下降程度≥50%。在31例接受ICI治疗、TMB＜10mt/Mb患者中，24例存在PSA应答，没有患者的PSA较基线下降程度超过50%（图2A）。接受紫杉类化疗的患者中，TMB水平与PSA应答不相关（图2B）。
图2. 不同治疗组患者的PSA应答
不同TMB水平、不同药物治疗的临床结局
根据TMB水平，对不同药物治疗的TTNT及OS进行分层分析。TMB＜10mt/Mb、ICIs治疗患者的TTNT显著劣于紫杉类治疗患者（2.4月vs 4.1月，p＜0.001）；而在TMB≥10mt/Mb患者中，接受ICIs治疗患者TTNT时间显著延长（8.0月vs 2.4月，p=0.02）（图3）。OS方面，接受两类药物治疗的TMB＜10mt/Mb患者之间并无统计学差异（4.2月 vs 6.0月，p=0.73）。但TMB≥10mt/Mb患者接受ICIs治疗的OS显著延长（19.9月vs 4.2月，p=0.01）。
TMB、MSI及治疗间相互作用
研究继续探索TMB及MSI之间的关系。在741例患者中，2例（＜1%）MSI-H+TMB＜10mt/Mb患者，20例（2.7%）MSI-H+TMB≥10mt/Mb患者，24例（3.2%）MSS+TMB≥10mt/Mb患者，601例（81%）MSS+ TMB＜10mt/Mb患者。94例（12.7%）TMB＜10mt/Mb患者的微卫星状态未知。MSI-H患者中，应用ICIs治疗患者的TTNT时间更长（图4A），OS存在获益趋势，但未达到统计学差异（12.5月 vs 7.2月，HR=0.44，p=0.13）。TMB≥10mt/Mb患者中，接受ICIs则有更好的OS及TTNT（图3B、图3D、图4A、图4B）。但仅有15例TMB≥10mt/Mb和/或MSI-H患者接受ICIs治疗（图4C）。唯一一例MSI-H+TMB＜10mt/Mb患者接受ICI治疗后，PSA上升210%、TTNT为4.8月，OS为5.1月。3例MSS+ TMB≥10mt/Mb患者中，1例在1.3月后PSA上升20%，仍进行ICI治疗；1例PSA不可评估，TTNT为4.1月，OS为8.1月；1例PSA下降78%，治疗开始后13.1个月仍存活，且未接受其他治疗。
图3. 不同治疗组患者的TTNT及OS
图4. 不同治疗组、TMB水平、MSI状态患者的TTNT及OS
讨论
本研究对比了mCRPC患者接受ICIs或紫杉类化疗的疗效，发现高TMB患者经ICIs治疗后TTNT及OS有所改善。治疗方案的决策通常由多种因素决定，其中有效的生物标记物可鉴别经不同药物治疗的患者的临床结局。临床中，除生物标记物之外，ICIs或紫杉类药物的选择还需考虑多种因素，例如患者的体力状态及耐受性、经济因素等等。真实临床中的患者情况往往不同于随机对照研究中的入组患者。本研究在经治患者中评估ICIs及紫杉类的临床结局，79.2%患者接受过NHT治疗，54.9%患者则接受过紫杉类药物治疗。紫杉类药物治疗的患者中，仅有少数出现PSA下降≥50%，少于半数的患者出现不同水平的PSA水平下降。对于多线治疗后的患者，后线治疗再选择细胞毒药物系统治疗的真实疗效存在疑问，同时对比ICIs和紫杉类药物的疗效也会受到影响。 但经过谨慎考虑偏倚及失衡后，本研究结论与假设相一致，即TMB≥10mt/Mb患者中应用ICIs的疗效优于紫杉类药物。
本研究对ICI及紫杉类药物在不同生物标志物分组中的疗效进行最严格的对比，后续前瞻性随机研究可增加研究结果的精准程度，包括高TMB患者、根据MSI状态分层、MMR基因改变以及更早线的治疗等等。
