臻知识·专家访谈 | 第22期
免疫治疗最近几年在肺癌、消化道肿瘤等癌种中表现出良好的疗效，但是在胰腺癌中结果不尽人意。伴随着NGS在临床精准诊疗中的应用，能够助力临床精准筛选胰腺癌免疫治疗获益人群的预测性生物标志物也逐渐被得到证实。求臻医学特邀山东省立医院东院肝胆外科的卢俊教授，结合近期发表在JAMA Oncology杂志上的文章进行解读。
卢俊教授：胰腺癌恶性程度较高，早期诊断困难，发病进展迅速，生存时间短，晚期胰腺癌的5年生存率仅为3%。虽然近年来肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等多个癌种都取得了令人振奋的治疗效果，但是胰腺癌的免疫治疗策略尚在不断探索中，亟待突破性进展。
今天分享的这篇发表于JAMA Oncology上的研究让我们看到了胰腺癌免疫治疗的新希望。本研究为单中心回顾性研究，入组患者为经化疗后复发的转移性PDAC或胆管癌患者，患者均携带可导致同源重组缺陷(HRD)的致病种系变异体(PGVs)，且接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗。纳入的12例患者中，4例CR、1例PR、2例SD。ORR为42%，DCR为58%。4例CR患者自治疗开始后11-41个月时仍未复发。治疗相关不良事件与伊匹木单抗/纳武利尤单抗已知毒性一致。针对于应答者标本中肿瘤浸润淋巴细胞密度高于非应答者，且与T细胞炎性表型相关的趋化因子表达显著高于非应答者，提示携带HRD相关的PGVs患者可能是胰腺癌免疫治疗的优势人群。
虽然基于KEYNOTE-158研究，Pembrolizumab获批用于MSI-H/dMMR实体瘤，但胰腺癌患者中dMMR/MSI-H的比例低，不到1%，且该研究中胰腺癌患者的OS和PFS为仅为4.0和2.1个月。据报道，PDAC中约有3%-10%的患者携带可导致HRD的PGVs，约15%-17%的患者携带相似的体系基因改变，这部分患者群体的免疫微环境中肿瘤浸润淋巴细胞密度增加，能够转运适应性免疫应答细胞的趋化因子也显著增加，同时该研究也证实胚系变异相关的HRD状态与ICIs治疗敏感性存在相关性，这或许可扩大胰腺癌免疫治疗获益人群。伴随着NGS在PDAC临床精准诊疗中的应用，希望有越来越有效且准确的预测性生物标志物能够助力临床精准筛选免疫治疗获益人群，实现更加精准的个体化治疗。
研究背景
约3%-10%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者携带可导致同源重组缺陷(HRD)的致病种系变异体(PGVs)，约15%-17%的患者携带相似的体系基因改变。这些患者对含铂化疗方案及PARP抑制剂的敏感性增加。此类患者的基因组不稳定性增加；在一项泛癌分析中，与野生型肿瘤相比，BRCA1和BRCA2双等位基因缺失（BRCA1/2）的PDACS具有更高的中位肿瘤突变负担（4.3 vs 1.7 mut/Mb）和更高的基因组杂合性缺失。类似的基因组不稳定性导致的肿瘤炎症表型在BRCA1/2 突变阳性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中也有报道。免疫检查点抑制剂(ICIs)对于未经选择的PDAC患者无效。考虑到与HRD PGVs相关的PDAC患者对ICIs敏感性增加，该研究探索了该亚组人群对于免疫治疗的敏感性。
研究方法
本研究为单中心回顾性研究，入组2018年4月至2021年2月的化疗后复发转移性PDAC或胆管癌患者，患者携带可导致HRD的PGVs，且接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗。
治疗方案为伊匹木单抗（1mg/kg）联合纳武利尤单抗（3mg/kg），21天一疗程，共4疗程；之后序贯纳武利尤单抗（480mg），28天一疗程。对治疗前的肿瘤标本进行免疫组化及RNA测序。
研究结果
研究共纳入 12 例患者（表1）。4例CR、1例PR、2例SD。ORR为42%，DCR为58%。4例CR患者自治疗开始后11-41个月时仍未复发。治疗相关不良事件与伊匹木单抗/纳武利尤单抗已知毒性一致。
取得4例患者的活检标本（2例CR、2例PD）。应答者标本中肿瘤浸润淋巴细胞密度高于非应答者。应答者中能够转运适应性免疫应答细胞的趋化因子表达显著高于非应答者：CCL4（mean [SE], 6.17 vs 4.20 ，P < .001）、CXCL9（median, 7.44 vs 4.70，P = .03）、CXCL10（mean [SE], 6.81 vs 4.51，P = .003）（图1）。既往研究显示这些趋化因子表达均与PDAC总的T细胞炎性表型相关。
表1.12例入组患者基线特征及临床结局
图1. 应答者/非应答者中4种趋化因子的箱线图
讨论
本研究显示在经生物标记物筛选后的PDAC，即携带与HRD相关的PGVs的PDAC中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗与临床获益相关。治疗前活检标本分析支持其生物学合理性。入组患者多数为铂类化疗及PARP抑制剂耐药、预后较差，但能从伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗中显著获益。4例CR患者中，3例在2年后停止治疗，并且疾病持续无进展。本研究不足在于纳入患者及肿瘤样本较少。但仍能从应答者及非应答者的治疗前肿瘤标本中观察到差异，包括应答者RNA表达中肿瘤浸润淋巴细胞以及T细胞浸润特征。
通常情况下，PDAC的肿瘤微环境以较少或无浸润免疫效应细胞、低抗原性、存在多种免疫抑制因子为特征。除MSI-H肿瘤之外，ICIs治疗尚未在PDAC患者中取得显著疗效。本研究显示种系HRD状态与ICIs治疗敏感性存在相关性，进一步证实既往研究关于其他肿瘤中BRCA1/2变异与免疫治疗疗效相关的结论。
