肿瘤易感基因中致病性及可能致病性（P/LP）的胚系突变在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的发生率及其意义尚不明确，遗传性胚系基因突变的检测对于膀胱癌患者至关重要。求臻医学特邀山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授，结合近期发表在Clinical Cancer Research杂志上的文章进行解读。
史本康教授：NMIBC是最常见的尿路上皮癌，占全世界每年膀胱癌患者的70-80%。肿瘤易感基因中P/LP 遗传突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中很常见，但它们在NMIBC患者中的发生频率和意义尚未得到充分研究，而且目前依赖于临床病理特征的风险分层模式无法准确预测哪些NMIBC患者将经历复发或进展为MIBC，随着NGS在膀胱癌精准诊疗中应用，这些问题也逐步得到解答。
今天分享的这篇发表于Clinical Cancer Research上的有关NMIBC肿瘤易感性基因胚系突变的回顾性研究提示P/LP突变与高级别膀胱癌发生发展密切相关，再次印证了NGS可助力临床膀胱癌精准诊疗。本研究通过对来自最初诊断为 NMIBC 的两个不同患者队列进行肿瘤胚系基因检测，同时分析临床病理学特征和临床结局与致病性和可能致病性胚系变异的关联。研究结果显示，仅在高级别 NMIBC 患者中发现了致病性和可能致病性胚系变异 (22/163)，在 46 位低级别 NMIBC 患者中均未发现（13.5% vs 0%，p=0.005）。进一步分析发现，15位（9.2%）高级别 NMIBC 患者携带 DNA 损伤应答（DDR）基因致病性和可能致病性胚系变异，大多数是发生在核苷酸切除修复（ERCC2/3）和同源重组修复（BRCA1、NBN、RAD50）通路上。与既往研究相反，致病性和可能致病性胚系变异与接受 BCG 治疗的患者的较差预后无关。
总之，该研究结果提示无论初始肿瘤阶段如何，所有高级别NMIBC的患者均建议进行遗传咨询和肿瘤遗传易感检测。相比于低级别 NMIBC 患者，高级别 NMIBC 患者更可能携带致病性和可能致病性胚系变异，而且DDR基因致病性和可能致病性胚系变异集中于核苷酸切除修复（ERCC2/3）和同源重组修复（BRCA1、NBN、RAD50）通路上，或可从靶向DDR的治疗策略中获益。因此伴随着NGS在膀胱癌临床诊疗中应用，既可以提供遗传风险评估，又可以为膀胱癌个性化诊疗提供精准参考。
摘要
遗传性胚系基因突变的检测可指导患者的个体化癌症筛查、风险干预及治疗决策。肿瘤易感基因中致病性及可能致病性（P/LP）的胚系突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌种较常见，但在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的发生率及其意义尚不明确。通过对NMIBC患者进行胚系突变检测，发现高级别NMIBC患者P/LP胚系突变率显著高于低级别患者（13.5% vs. 0%, p=0.005），而且9.2%（15/163）的高级别NMIBC患者携带DNA损伤修复（DDR）相关基因的P/LP胚系突变，集中于核苷酸切除修复（NER）通路和同源重组修复（HRR）通路。未发现P/LP遗传突变与BCG灌注疗效存在关联。本研究提示无论初诊肿瘤分期如何，所有高级别膀胱癌患者都应进行遗传咨询及基因检测，靶向DDR的治疗策略或许可使NMIBC患者获益。
研究背景
遗传致病性及可能致病性（P/LP）突变对于多种肿瘤的发展、治疗及筛查具有重要意义。有研究表明部分膀胱癌患者携带肿瘤易感基因的P/LP遗传突变，以DNA损伤反应（DDR）基因为主。到目前为止，大多数关于P/LP 遗传突变的研究都集中在局部进展期或转移性尿路上皮癌，在NMIBC患者中鲜有报道，可能与不良预后相关。NMIBC占所有尿路上皮肿瘤的70-80%，目前基于临床病理特征的风险分层模式并不能很好预测疾病复发及进展。基于本团队既往研究结果，认为P/LP 遗传突变在NMIBC患者中可能存在一定生物学及临床意义。
研究方法
NMIBC原始队列：纳入在MSK治疗的99例NMIBC患者，患者入组前未进行肿瘤遗传易感综合征风险评估。
NMIBC扩大队列：纳入115例NMIBC患者，其中41%初诊即在MSK进行诊疗，其余患者既往在其他医院就诊，因疾病复发或进展来MSK进行治疗。
原发肌层浸润性膀胱癌（MIBC）/转移性膀胱癌对照队列：纳入169例原发转移性膀胱癌患者或原发肿瘤浸润或超出固有肌层的膀胱癌患者。
研究结果
患患者及肿瘤特征
214例NMIBC患者临床病理特征见表1。原始队列代表典型的NMIBC人口统计学特征和治疗结局，扩大队列患者的临床预后较差，66例患者进展为继发性MIBC或出现转移，31例患者进展为UTUC（上尿路上皮癌）。原始队列及扩大队列的P/LP遗传突变率大致相同（12% vs 8.7%，p=0.4）（表1）。
表1. NMIBC原始队列及扩大队列的基线特征
NMIBC患者P/LP突变频率及特征
214例初诊为NMIBC患者中，22名（10%）携带肿瘤易感基因P/LP遗传突变（表2，图1A）。与既往局部进展期及晚期尿路上皮癌报道的数据相似，但本研究中68%（12/22）的NMIBC患者DDR基因的P/LP 突变率较高（图1A）。在核苷酸切除修复（NER）通路中，2例患者携带ERCC2基因P/LP胚系突变，第二个等位基因中出现LOH或体系突变，提示突变可能与膀胱癌发生相关；2名患者携带ERCC3 p.R109X突变，该突变与乳腺癌风险增加相关；在同源重组修复（HRR）通路中，3名患者携带高外显的BRCA1突变，未发现BRCA2突变携带者；尽管林奇综合征和膀胱癌和UTUC都相关但未发现MMR基因的P/LP 突变（表2，图1B）。
表2. 肿瘤遗传易感基因的P/LP遗传突变
图1. NMIBC患者中的P/LP突变 A. 初诊NMIBC患者中存在/不存在P/LP遗传突变患者，及存在/不存在DDR基因患者 B. 初诊NMIBC患者特殊肿瘤易感基因P/LP突变频率
原发NMIBC患者P/LP遗传突变与患者及肿瘤特征的相关性
比较22例P/LP突变患者及192例非P/LP突变患者的基线特征，发现遗传突变与高级别肿瘤、初诊多发肿瘤（表3）显著相关，携带DDR胚系P/LP 突变患者中亦是如此。值得注意的是，所有22例P/LP遗传突变患者均为高级别肿瘤，46例低级别Ta（LGTa）肿瘤均无P/LP遗传突变（图2）。亚组分析显示，无论是否携带P/LP遗传突变或DDR突变，患者人口学特征临床病理学特征均无差异（表3）。
表3. P/LP遗传突变与临床病理学特征的关联
比较初诊即为高级别NMIBC患者和肌层浸润或转移性膀胱肿瘤患者的P/LP遗传突变率，发现两组总的P/LP胚系突变或DDR基因突变率并无统计学差异（图2）。
图2. c初诊低级别/高级别/原发MIBC或转移性肿瘤的P/LP遗传突变频率
NMIBC患者中P/LP突变与临床预后
在接受BCG治疗患者中，DDR基因P/LP胚系突变患者及无DDR基因P/LP胚系突变患者的预后并无显著差异，一年RFS率分别为62%、67%（图3A），2年bPFS率分别为77%、83%（图3B），2年cPFS率分别为77%、80%（图3C）。
由于UTUC与Lynch综合征相关，我们假设发展为UTUC的NMIBC患者的错配修复基因中P/LP遗传突变比例更高。36/214例发展为UTUC的患者中，5年无UTUC生存率为92%。但所有患者均无错配修复基因P/LP遗传突变，且DDR基因P/LP遗传突变患者与非DDR基因P/LP遗传突变患者发展为UTUC的比例并无差异（图3D）。
图3. 不同DDR基因P/LP遗传突变患者的生存及进展风险 A. 无复发生存 B. 生物学PFS C. 初诊NMIBC患者经BCG治疗后的临床PFS D. 初诊NMIBC发展为UTUC的患者
讨论
本研究发现，初诊为高级别NMIBC患者中P/LP遗传突变率较高（13.5%），接近于肌层浸润性或转移性尿路上皮癌患者。相反，低级别NMIBC患者中未发现P/LP胚系突变。膀胱癌中DDR基因P/LP遗传突变的分布与既往报道体系DDR基因突变相似，表明DDR基因体系及胚系突变均在高级别膀胱癌发病机制中扮演重要角色，但与低级别NMIBC的发展过程不相关。
研究结果建议所有高级别膀胱肿瘤患者进行遗传咨询及检测，无论初诊为NMIBC、MIBC还是转移性膀胱癌。在高级别NMIBC患者中鉴别P/LP遗传突变更为重要，因为大多数NMIBC预后良好并不会因为膀胱癌死亡。膀胱癌幸存患者在确诊10年、20年内分别有19%、34%出现非尿路上皮肿瘤的风险，这是所有常见癌症类型中出现多种恶性肿瘤风险最高的癌种，超过一半的膀胱癌幸存者最终死于继发性的非尿路上皮性恶性肿瘤。在高级别NMIBC患者中进行遗传筛查可为继发性非尿路上皮肿瘤的早发现提供机会，高危患者及家庭成员可获益于遗传筛查。
对于NMIBC患者治疗，研究结果也具一定指导意义。PARP抑制剂在选择性杀伤同源重组修复缺陷肿瘤，在多个癌种中已经成为携带BRCA1/2及其他DDR基因有害胚系突变的标准治疗。PARP抑制剂在转移性膀胱癌中的疗效尚在临床试验中，但是对于部分经基因选择的患者或许有一定作用。其他与DNA损伤修复相关的治疗也可能成为NMIBC患者的新选择。
