遗传性肾癌目前已知达到10种之多，比如临床上常见的VHL综合征、遗传性乳头状肾细胞癌（HPRCC），遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（HLRCC），结节性硬化综合征，但也有一些不常见的，比如BAP1相关肿瘤、Cowden 综合征。各遗传性肾癌已然涵盖了肾癌的各种病理分型，具体详情见表1。

表1. 常见遗传性肾癌及临床表现

VHL综合征

VHL综合征是遗传性肾癌最常见的综合征，是由VHL基因胚系变异引起的遗传性综合征，主要临床表现为中枢神经系统（脑、脊髓）血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿等，其中肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL综合征患者重要的临床表现之一，也是患者死亡的主要原因之一。VHL综合征患者RCC发生率为25%-60%，平均发病年龄为40-45岁，比散发性肾癌平均发病年龄约早20年，且随着患者年龄的增长患者双侧肾脏会不断有新的RCC发生，呈双肾多发。VHL综合征患者RCC病理类型几乎全部为透明细胞癌，肿瘤可累及单侧或双侧，双侧受累是其与散发性附睾肿瘤鉴别的重要依据。

VHL综合征相关肾癌具有双侧多发且不断新生的特点，患者一生可能经历多次肾脏手术，临床上在保证肿瘤可控的前提下尽可能减少患者的手术次数。目前对于肿瘤最大直径<3 cm 的患者，推荐主动监测。而当肿瘤直径最大≥3 cm时可行肾部分切除或者根治性切除。近年来随着药物研发及临床试验取得突破，针对缺氧诱导因子（HIF-2α）的抑制剂Belzutifan已经获得FDA批准，用于治疗成人VHL综合征。国内Belzutifan多中心临床试验也在复旦大学附属肿瘤医院（CTR20220945）、北京肿瘤医院（CTR20220530）积极招募中。

遗传性乳头状肾细胞癌

遗传性乳头状肾细胞癌（Hereditary papillary renal carcinoma，HPRC）是由MET基因胚系变异导致的遗传性肿瘤。与VHL综合征不同，HPRC不会出现肾以外的器官受累，肾脏是该疾病唯一的受累器官。HPRC 通常表现为双侧、多发病灶，甚至有上百个微小病灶。晚期HPRC患者常合并慢性肾功能衰竭，从而可能出现尿毒症相关的一系列临床表现。HPRC患者临床表现与一般肾癌相似，难以从临床表现区分，但是对于年龄小于30岁即出现 HPRCⅠ型且伴家族史的患者，需要考虑到遗传性肾癌的可能性。

由于HPRC比较罕见，目前尚无相应的治疗指南。对于肿瘤最大直径＜3 cm的HPRC可采取积极监测，无需立即手术治疗。当病变的最大直径≥3 cm 时，需采用外科治疗。尽管本病具有双侧、多病灶发病的特点，肾部分切除术仍是HPRC首选的治疗方法。保护患者的肾功能、避免或延迟透析对于改善患者的预后和提高生存质量十分重要。对于晚期HPRC，临床上常用的针对TKI及mTOR通路的靶向药物在转移性Ⅰ型乳头状肾细胞癌中的疗效差于透明细胞癌。而在最新的报道中，对于乳头状肾细胞癌，靶免联合取得不俗的疗效。除此之外，MET小分子抑制剂在二线治疗中也表现出一定疗效，目前，赛沃替尼（Savolitinib）、克唑替尼治疗MET突变或扩增的肾细胞癌临床研究显示出抗肿瘤效果，为HPRC后线治疗提供了可能的方案。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）是由FH基因胚系变异引起的遗传性肿瘤，多为早发、单侧、单发病灶肾癌。同时此类患者易发生皮肤平滑肌瘤、多发性和早发性的子宫肌瘤。值得注意的是，仁济医院最新发表的全球最大的FH队列研究显示，70例FH胚系突变的患者，仅有5例（7.1%）患者表现为皮肤平滑肌瘤，但是在25例女性患者中，24例（96%）表现出子宫肌瘤，提示东西方人群可能存在一定差异，并不一定表现皮肤平滑肌瘤。对于HLRCC，往往发病较早，预后较差，具有早期广泛转移倾向，中位复发时间仅为9个月，因此这一类患者往往需要采取积极的措施。

由于HLRCC侵袭性强，预后差，临床上不推荐对其采用主动监测，优选肾部分切除术，并保证手术切缘充分，同时行腹膜后淋巴结清扫术。若术前评估肾部分切除术不能达到治疗效果，建议行根治性肾切除手术。对于晚期HLRCC患者，NCCN指南推荐使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，但是随着对FH缺陷型肾癌的研究越来越深入，来自上海仁济医院和四川华西医院的临床数据均显示，靶向联合免疫治疗具有更好的临床效果，优于传统的TKI单药及贝伐珠单抗联合厄洛替尼，因此，对于晚期转移性HLRCC患者，可优先考虑靶面联合治疗。

BHD综合征

BHD综合征（Birt-Hogg-Dube syndrome）是一种罕见的家族遗传性显性疾病，由FLCN基因胚系变异引起，此类患者具有典型的临床表现。在BHD综合征患者中，90%的患者有皮肤纤维滤泡瘤，而84%的患者发现有肺囊肿，近30%的患者有气胸史。虽然BHD综合征相关肾癌的病理表型是多变的（多为嫌色细胞型、嗜酸细胞型和透明细胞型单独或混合），但近60% 的肿瘤为混合嗜酸细胞型肾细胞癌。因此，对于有皮肤纤维滤泡瘤、家族性肺囊肿、气胸和（或）有嗜酸细胞型肾细胞癌的患者，建议从21岁开始进行FLCN基因胚系突变检测。

目前关于BHD综合征的报道相对较少，尚缺乏治疗相关的研究资料，因此对于BHD综合征的肾癌患者往往参考一般肾癌的外科治疗及抗血管靶向治疗，具体临床疗效仍需未来研究进一步探索。

结节性硬化症

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种由TSC1或TSC2基因胚系突变导致蛋白功能失活而引起的常染色体显性遗传性疾病，几乎累及所有器官及系统，以脑、肾脏、皮肤、心脏和肺表现突出。其中肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因。TSC患者的肾脏病变包括肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal angiomyolipoma，RAML）、肾脏囊性疾病和肾细胞癌，其中RAML可见于80%以上的TSC患者，成年患者中约80%的死亡是由于RAML破裂出血或肾脏相关并发症所致。

目前关于结节性硬化症的治疗总体原则是最大限度地保护肾脏功能，延长患者的高质量生存时间。目前主要的治疗方法包括mTOR抑制剂治疗、栓塞和外科治疗，需要注意的是，外科治疗或栓塞具有侵袭性，在治疗的同时也往往伴随着肾单位的丢失，而依维莫司目前是治疗结节性硬化症最常用药物，也是一线最常推荐使用的药物。

其他遗传相关肾癌

除了以上遗传性肾癌相关意外，其他遗传性肾癌诸如BAP1易感性肿瘤综合征、琥珀酸脱氢酶相关肾细胞癌（SDH RCC）、多发性错构瘤综合征等，由于临床病例较少，目前尚缺乏相应的临床诊疗指南或共识。但值得注意的是，除了指南推荐的遗传性肾癌筛查外，在肾细胞癌中存在DNA损伤修复基因（DDR）胚系突变的患者，尽管目前报道DNA损伤修复基因胚系突变与肾癌的遗传关联并不密切，但是越来越多的研究显示，在年轻肾癌患者中存在较高比例的DDR基因胚系突变。

2021年Cell Reports杂志报道对1892例肾细胞癌进行遗传筛查，发现17%的患者携带致病/疑似致病胚系突变，除了传统的FH、FLCN、BAP1、SDHB基因胚系突变外，也发现了CHEK2（3.3%），ATM（1.3%）和BRCA2（1.3%）等DDR基因胚系突变，肾细胞癌相关胚系突变为5.1%，而DNA损伤修复基因胚系突变达到10.9%。同样在2021年的European Urology杂志也报道对232例年龄≤46岁的年轻肾细胞癌患者进行遗传筛查，其中肾透明细胞癌占50.2%，非透明肾细胞癌占49.8%，165例为广筛患者，67例为存在遗传筛查指征的患者，结果发现，17.7%的患者携带致病/疑似致病的胚系突变，其中9.1%是与肾细胞癌相关基因胚系突变，8.6%的患者是携带非肾细胞癌相关基因突变，其中DNA损伤修复相关基因占到7.3%，包括BRCA1/2、ATM、CHECK2胚系突变。

种种研究迹象表明，在年轻肾细胞癌患者中，DNA损伤修复基因胚系突变占据较高的比例。尽管目前尚不认为DNA损伤修复基因胚系突变与肾癌的遗传风险相关，但是对于占有相当比例的DNA损伤修复基因胚系突变的肾癌患者目前尚缺乏系统认识，这一部分患者的肿瘤生物学行为、临床特征以及治疗策略需进一步的研究揭示，也期待未来有更多的研究为DNA损伤修复基因胚系突变的肾癌患者精准治疗提供参考。

总结

遗传性肾癌是肾癌中常见的一种形式，遗传筛查有助于了解肾癌的遗传因素，排除家庭成员个体风险。对于存在遗传风险的家庭成员可以更加积做出预防，及早诊断。同时对于一些与遗传相关的基因也会有一些比较明确的靶向药，有助于遗传性肾癌临床精准治疗。