臻知识·专家访谈 | 第41期
PARP抑制剂尼拉帕利联合阿比特龙一线治疗BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，在2023年4月获得了FDA授予的优先审评资格以及欧盟的正式批准。本次批准主要是基于Ⅲ期MAGNITUDE临床研究的支持。因此，求臻医学特邀中国科学技术大学附属第一医院泌尿外科吴奎教授，结合近期发表在JCO上的相关结果进行解读。
吴奎教授：既往研究已经证实携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者可在后线治疗中获益于PARP抑制剂单药的治疗，且有研究报道雄激素受体信号通路的抑制也可增强前列腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。因此临床研究开始探索PARP抑制剂联合内分泌药物在mCRPC患者中的安全性和有效性，尤其是携带HRR基因突变的mCRPC患者。
MAGNITUDE研究是一项III期、随机、双盲研究，患者以1：1比例随机分入治疗组（尼拉帕利+AAP）或安慰剂组（安慰剂+AAP），主要是探索尼拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC患者的安全性和有效性。该研究通过对组织或者血浆样本进行基因检测来评估HRR基因突变状态（9基因：ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2），根据基因检测结果将患者分为HRR+组和HRR-组。其中HRR+组患者的影像学无进展生存期（rPFS）显著延长（16.5月vs 13.7月，p=0.022），尤其是在BRCA1/2亚组中，rPFS的延长更显著（16.6月vs 10.9月，p=0.001）。HRR+组及BRCA1/2组的至化疗开始时间（TCC）/症状进展时间（TSP）/至PSA进展时间均延长，ORR也更高。而HRR-组未观察到获益被宣布队列无效。治疗组最常见3级副反应为贫血、高血压，其他不良事件包括血小板减少及中性粒细胞减少等。
约30% mCRPC患者携带HRR相关基因突变，这类患者预后差，对常规系统治疗不敏感。MAGNITUDE研究结果支持尼拉帕利联合阿比特龙作为HRR+基因突变尤其是BRCA1/2突变的mCRPC患者一线治疗新选择。同时还强调了mCRPC 患者检测 HRR 基因突变的重要性。本研究前瞻性的利用组织和血浆样本进行HRR基因突变状态检测，证实血浆样本检测结果也可指导治疗，使得无法获取组织样本或者组织样本检测失败的mCRPC患者也可获得靶向治疗的机会。
摘要
携带包括BRCA1/2在内的同源重组修复（HRR）基因突变前列腺癌细胞对于PARP抑制剂敏感，联合雄激素受体抑制剂有望改善初治mCRPC患者的治疗结局。MAGNITUDE研究是一项III期、随机、双盲研究，评估不同HRR基因突变状态（通过前瞻性组织/血浆测序）患者中尼拉帕利联合醋酸阿比特龙及泼尼松（尼拉帕利+AAP）的疗效。与安慰剂组（安慰剂+AAP）相比，治疗组BRCA1/2突变亚组患者的影像学PFS（rPFS）显著延长（16.6月vs 10.9月，HR=0.53，P=0.001）。在所有携带HRR突变的患者中，治疗组较安慰剂组rPFS显著延长（16.5月vs 13.7月，HR=0.73，P=0.022）。次要研究终点，至化疗开始时间和至进展时间也支持该结论。该联合疗法安全且耐受性良好，≥3级不良反应主要为贫血和高血压。因此，尼拉帕利联合醋酸阿比特龙及泼尼松可较标准治疗显著延长HRR突变mCRPC患者的rPFS。
研究背景
mCRPC预后差、死亡率高，迫切需要新的治疗手段来改善患者长期生存结果。约30% mCRPC患者携带HRR相关基因突变，这类患者预后差，对常规系统治疗耐药。BRCA1/2突变可通过合成致死机制增加前列腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性；抑制雄激素受体途径可下调DNA修复基因表达、增强前列腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。因此，本研究假设同时靶向以上两条通路可延长患者生存。尼拉帕利为强效、高选择性PARP-1/2抑制剂，已被批准用于治疗多个瘤种。醋酸阿比特龙（AA）联合泼尼松（AAP）是mCRPC的标准一线治疗方案，可显著改善患者PFS和OS。
研究方法
本研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估尼拉帕利联合AAP，作为有或无HRR相关基因突变mCRPC患者一线治疗的安全性和有效性。HRR+队列由至少含以下一个单/双等位致病性基因突变患者组成：ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2。HRR-队列为未检测到以上突变的患者。患者以1：1比例随机分入治疗组（尼拉帕利200mg，1/日；AA 1000mg，1/日；泼尼松 5mg， 2/日）或安慰剂组（安慰剂+AAP）。主要研究终点为影像学无进展生存期（rPFS）。次要研究终点为至化疗开始时间（TCC）、症状进展时间（TSP）及OS。
研究结果
入组人群
共2984例患者参与HRR突变状态检测，其中24.9%（742）的患者阳性（HRR基因突变数目≥1）。自2019年5月至2021年3月，研究共纳入423例符合入组条件的患者，其中212例加入治疗组，211例加入对照组（图1）。
图1. 患者筛选流程
患者基线特征大致相似，但治疗组内脏转移、骨转移、ECOG评分≥1患者比例较高（表1）。
表1. HRR+患者基线特征
疗效
HRR+队列
中位随访时间为18.6个月。BRCA1/2亚组中，治疗组中位rPFS较安慰剂组显著延长（16.6月vs 10.9月，p=0.001）（图2A）。同样，治疗组HRR+患者的rPFS亦显著延长（16.5月vs 13.7月，p=0.022）（图2B）。此结果与研究者评估rPFS相一致（图2C、图2D）。
图2. rPFS生存曲线
不同基线预设亚组中未见明显rPFS异质性存在（图3）。
图3. HRR+队列中根据基线临床疾病特征
预设亚组的rPFS的森林图
次要研究终点及探索性研究终点方面，治疗组可延长TCC（HR=0.59, P=0.011）及TSP（HR=0.69, P=0.04）时间（图4A、图4B），BRCA1/2突变亚组中亦如此（图4C、图4D）。首次中期分析时OS尚不成熟（图4E）。
图4.次要研究终点的生存曲线 A&B：HRR+队列中TCC及TSP生存曲线；C&D：BRCA1/2突变亚组患者TCC及TSP生存曲线；E: HRR+队列的中期分析OS
治疗组HRR+及BRCA1/2突变患者的至PSA进展时间延长、ORR也更高（图5）。
图5. PSA进展时间生存曲线及ORR
A&B：HRR+队列；C&D：BRCA1/2突变亚组
HRR-队列
在全分析集里纳入233例HRR-患者用于rPFS和至PSA进展分析。但2020年8月宣布此队列无效、停止招募患者。所有患者均揭盲并随即分入治疗组或安慰剂组。
安全性
治疗组最常见3级AE为贫血、高血压，其他不良事件包括血小板减少及中性粒细胞减少（表2）。因AE死亡患者中，治疗组主要原因为感染（例如COVID-19及肺炎），安慰剂组主要原因为心血管事件。
表2. HRR+患者中发生的TEAEs
讨论
既往研究已证明尼拉帕利及其他PARP抑制剂单药在雄激素受体抑制剂及化疗治疗失败的HRR+ mCRPC患者中的疗效。MAGNITUDE研究则证明在HRR+患者中，尼拉帕利联合经典AAP治疗较安慰剂联合AAP治疗的rPFS显著延长，其中BRCA1/2突变患者获益最为显著，中位rPFS由AAP治疗的10.9个月延长至联合治疗的16个月。与既往研究报道BRCA1/2基因突变者预后较差、标准治疗应答较差的结果相一致。MAGNITUDE研究中不同基因突变组皆有一定疗效，表明联合治疗可能减轻HRR突变带来的负面预后影响。
本研究中TCC及TSP时间延长也能够支持rPFS获益。这两个次要研究终点已在mCRPC中被确定为对患者预后意义重大的指标。与影像学进展相反，这些指标可构成症状进展，是患者疾病恶化的显著驱动因素。
MAGNITUDE研究旨在确定PARP抑制剂联合标准AAP治疗中能够得到最大获益的患者人群，并前瞻性全面确定组织/血浆HRR状态。在HRR-患者中应用联合方案宣布无效。因此，MAGNITUDE研究强调开始尼拉帕利联合AAP治疗之前进行HRR相关基因突变状态确认的重要性，以期获得最佳疗效、避免产生额外不良反应。
最近发表的III期PROpel研究评估奥拉帕利联合AAP对比安慰剂联合AAP一线治疗未经HRR突变状态选择的mCRPC患者的疗效，达到主要研究终点rPFS（24.8月vs 16.6月，p＜0.001）。另一项回顾性研究表明奥拉帕利联合AAP治疗在HRR+及HRR-患者中均可提升rPFS，而前者疗效更佳。这些研究共同证实PARP抑制剂联合AAP治疗在HRR+ mCRPC患者中治疗的潜在获益，并表明继续开发前瞻性生物标志物的必要性。
