肺癌概述及流行病学
肺癌是一种起源于支气管粘膜上皮的常见的恶性肿瘤。作为全球头号癌症杀手，近年来肺癌的发病率在全球范围内呈持续上升的趋势。根据2022年国家癌症中心调查显示，我国肺癌发病率和死亡率仍居所有恶性肿瘤首位，其中新发病例约82.8万，死亡病例约 65.7万；肺癌发病特点：男性高于女性，城市高于农村，而且发病率和死亡率亦存在区域差异。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状确诊时已属晚期，致晚期肺癌整体5年生存率仅有20%左右。
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肺癌致病因素
主动/被动吸烟
吸烟是目前公认的肺癌最重要的致病因素。国内外的调查均证明80％～90％的男性肺癌与吸烟有关，女性约19.3%～40％。吸烟量、烟龄与肺癌发生也具有正向关系，即吸烟量越多、吸烟年限越长，肺癌发生率越高。被动吸烟，也称吸二手烟，也是导致女性肺癌高发的重要原因。
环境污染
在重工业城市大气中，污染空气含有大量3，4-苯并芘、氧化亚砷、放射性物质等致癌物质。因此，长期生活在空气污染严重的人群也易患肺癌，城市患肺癌的人数均高于乡村，并随着城市化的程度而升高。
职业暴露
长期从事与砷、铍、镉、铬、镍、石棉、煤烟、烟灰、二氧化硅和柴油有重大联系行业的人群，也属于肺癌高发人群，比如从事粉尘作业者等。
遗传因素
如果肺癌患者中存在家族聚集现象，这有可能是遗传因素所导致的。某些胚系基因致病突变也会导致肿瘤的发生，例如南京医科大学沈洪兵、胡志斌团队发表在Cancer Cell上研究结果表明BRCA2启动子区变异可增加8.84倍的肺癌发病风险。
其他因素
与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及饮食习惯、心理因素、免疫状态、肺部慢性炎症等。
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肺癌症状
早期肺癌患者没有明显症状，大多数的患者是通过体检筛查出来的。而中晚期患者伴随着肿瘤不断增大甚至出现其他部位转移，从而导致身体不适而确诊。一般肺癌表现为以下症状：
1）咳嗽：咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状之一，半数以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。
2）咯血：肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝。咯血是最具有提示性的肺癌症状。
3）呼吸困难：由于原发肿瘤扩展引起肺泡面积减等原因会导致肺癌患者表现出呼吸困难临床症状。
4）发热：肿瘤组织坏死或者肿瘤引起的继发性肺炎会引起肺癌患者发热。
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肺癌诊断
肺癌临床诊断的三个关键要素：血清学肿瘤标志物检测、影像学、病理学检查。
血清学肿瘤标志物检测：有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理亚型分类。小细胞肺癌（SCLC）：神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）和胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是辅助诊断SCLC的关键指标。非小细胞肺癌（NSCLC）：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）和细胞角蛋白片段19（cytokeratinfragment，CYFRA21-1）是辅助临床诊断NSCLC的重要指标。其中SCC和CYFRA21-1对肺鳞癌辅助诊断有较高的特异性；
影像学检查：肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、CT、MRI、PET-CT等方法。主要用于肺癌鉴别诊断和分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等；
病理学检查：活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型。利用HE染色和免疫组化进行病理亚型分类。同时随着NSCLC靶向治疗及免疫治疗的飞速发展，涌现出越来越多的分子标志物（如EGFR，ALK，TMB等），基于基因或基因组学的分子病理分型，成为肺癌精准诊疗的关键环节，临床需根据分子病理检测结果指导后期临床诊疗方案。
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肺癌的分类及分期
病理类型
肺癌可分为非小细胞肺癌（85%）及小细胞肺癌（15%）两大类， 非小细胞肺癌又分为腺癌（40%）、鳞癌（30%） 、大细胞癌（15%）。
临床分期
肺癌临床分期采用经典的TNM分期（pTNM分期UICC 第 8 版），T为原发肿瘤情况，N为区域淋巴结情况，M为远端转移情况。根据肿瘤侵犯情况，是否淋巴结转移和远端转移，进行临床TNM分期，用于确定肿瘤所处的阶段。
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肺癌治疗
根据不同病理亚型，肺癌治疗方案会有所不同。
对于NSCLC患者，肺癌的分期以及患者状况考虑是否可以进行手术，能手术的患者目前均推荐手术治疗为主，术后根据临床分期等因素判断是否需进行术后辅助治疗，目前术后辅助治疗方式根据是否存在EGFR阳性突变分为辅助靶向治疗和其他术后辅助方式（术后辅助化疗、辅助放疗、辅助免疫等）；不可手术的 III 期患者视情况选择根治性同步放化疗等方案；IV 期 NSCLC，目前推荐系统性全身治疗为主的综合治疗，根据驱动基因突变状态，治疗方式分为驱动基因阳性的靶向治疗和驱动基因阴性的免疫、化疗、放疗等治疗。
对于SCLC患者，局限期SCLC患者以手术治疗为主，术后进行辅助治疗方案以化疗/放疗为主；对于广泛期SCLC，无局部症状且无脑转移的患者，根据PS评分进行治疗：PS评分0-2和肿瘤所致PS评分3-4，一线可给予化疗+免疫治疗（如度伐利尤单抗/阿替利珠单抗+化疗）；若非肿瘤所致的PS评分3-4，推荐最佳支持治疗，若患者存在局部症状，给予放疗和全身化疗。伴有脑转移的患者，若无症状，先接受化疗+免疫治疗（如度伐利尤单抗/阿替利珠单抗+化疗）/化疗，后给予全脑放疗；存在症状的脑转移患者，优先考虑全脑放疗，症状稳定后行化疗+免疫治疗（如度伐利尤单抗/阿替利珠单抗+化疗）/化疗。
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肺癌基因检测必要性
早中期肺癌检测意义
辅助临床判断预后：分子残留病变（MRD）检测，既可以早于影像学辅助临床判断术后复发风险，动态MRD还可以评估术后辅助治疗疗效，因此《肺癌MRD的检测和临床应用共识》推荐早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3~6个月进行一次MRD检测；
靶向治疗参考：埃克替尼、奥希替尼已经获批EGFR突变阳性术后辅助临床适应症；
免疫治疗参考：阿替利珠单抗已获批作为 PD-L1 TC≥1%术后辅助治疗临床适应症，度伐利优单抗作为不可切除NSCLC放化疗之后巩固治疗用药方案，免疫治疗需要多维度标志物评估；
辅助临床鉴别多原发肿瘤：不同病灶对应不同突变图谱，在临床明确病理情况下，辅助鉴别多原发病灶；
评估遗传风险：对于有可疑肺癌家族史的个体，除了考虑吸烟等因素之外，建议推荐遗传风险评估基因测序，来辅助临床鉴别是否由于胚系致病突变所导致肺癌发生。
晚期肺癌检测意义
靶向治疗参考：目前NCCN指南推荐EGFR/ALK等9个用药靶向基因，同时NGS检测发现少见突变，使患者有更多用药机会；
免疫治疗参考：PD-L1，TMB，正负向基因，免疫微环境多维度标志物评估免疫治疗疗效；
动态检测：明确耐药机制：靶向耐药机制复杂，明确耐药机制，才可以为下一步用药方案提供精准用药参考；
明确突变类型合理用药：随着NGS在临床精准诊疗中应用，同一基因不同突变需采个性化用药；例如 ALK不同突变位点需使用针对性靶向药物；
提示预后：除了关注靶向用药相关突变之外，与肺癌发生发展相关基因突变会有预后提示的临床意义。例如TP53突变提示EGFR/ALK TKI预后，而SKT11/KEAP1提示Sotorasib预后；
辅助临床鉴别多原发肿瘤：不同病灶对应不同突变图谱，在临床明确病理情况下，辅助鉴别多原发病灶；
评估遗传风险：对于有可疑肺癌家族史的个体，除了考虑吸烟等因素之外，建议推荐遗传风险评估基因测序，来辅助临床鉴别是否由于胚系致病突变所导致肺癌发生。
