近年来，结直肠癌的精准诊疗取得了显著进步，本期文章中精心挑选了2024年1月至2月期间，在国际学术会议或知名期刊上发表的5篇关于结直肠癌精准诊疗的最新重磅研究进展，并进行了解读。希望通过这些文献的分享，为结直肠癌领域的研究提供新的思考方向和启示。
本期看点
AGITG DYNAMIC-Rectal研究：ctDNA检测指导直肠癌辅助化疗决策
GALAXY研究更新结果：ctDNA动态变化可助力II-IV期结直肠癌根治术后风险分层和辅助化疗疗效预测
BESPOKE CRC研究：基于tumor-informed的MRD检测可预测Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗疗效
Panama试验：多基因检测可精准筛选抗EGFR单抗维持治疗优势人群
德曲妥珠单抗可为ERBB2基因扩增阳性、RAS/RAF基因共突变的转移性结直肠癌带来生存获益
AGITG DYNAMIC-Rectal研究：
ctDNA辅助指导直肠癌辅助化疗决策
研究背景
术前接受新辅助放化疗是中低位局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗策略，但术后是否要进行辅助化疗以及哪类患者可从辅助化疗中真正获益还不清楚。术后ctDNA检测可用于LARC预后预测，有望助力辅助治疗决策制定。
研究方法
AGITG DYNAMIC-Rectal研究是一项多中心、随机、对照的II期研究。入组患者为接受过新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术，并且适合辅助化疗的LARC（肿瘤分期为cT3-4和/或cN+）患者。患者以2:1比例随机分组，一组为ctDNA 指导的管理组，患者进行肿瘤个性化ctDNA检测；另一组为标准管理组（由临床医生决定）。
在ctDNA指导管理组中，若患者术后4周和/或7周ctDNA检测结果呈阳性，则需要接受4个月的奥沙利铂或氟尿嘧啶辅助化疗；对于ctDNA检测结果呈阴性患者，肿瘤分期为ypN0则无需化疗，肿瘤分期为ypN+则由临床医生选择治疗方案。主要终点是辅助化疗的使用。关键次要终点是3年无复发生存（RFS）的非劣效。目标样本量408，以80%效力、95%可信度、最大边缘10%证实两组非劣效。
研究结果
共纳入230例患者，中位随访时间为37个月。ctDNA指导管理组共155例患者，其中150例（97%）成功进行了ctDNA分析，42例（28%）ctDNA分析结果呈阳性。标准管理组共75例患者。对比标准管理组中（58/75，77%）接受辅助化疗的患者，ctDNA指导管理组中在ctDNA指导下接受辅助化疗的患者比例较低（71/155, 46%, p < 0.001）。ctDNA指导管理组和对比标准管理组使用奥沙利铂双药的病例分别为43例（28%）和19例（25%）（P=0.82）。ctDNA指导管理组和标准管理组的3年RFS分别为76%和82%（差异=6%，95% CI：-6%-17%）。
ctDNA阳性患者接受辅助化疗的3年远处和局部复发率分别为36%和11%；ctDNA阴性患者未接受辅助化疗的3年远处和局部复发率分别为12%和1%。在复发的15例ctDNA阴性患者中，12例（80%）仅肺部复发，1例（7%）腹膜和肺部复发，2例（13%）仅结节复发。
图1.两组术后辅助化疗比例及对患者RFS的影响
研究结论
在ctDNA指导下对接受过新辅助放化疗联合手术的LARC进行辅助化疗，可降低辅助化疗的患者比例。但样本较小，无法得出两组之间非劣效性的结论。与未经治疗的历史对照组相比，经过治疗的ctDNA阳性患者的复发率似乎较低。从复发转移部位来看，ctDNA阴性患者肺部单发转移最为常见，而ctDNA阳性患者肝部单发转移最为常见。
Tie J, et al. Circulating tumor DNA analysis informing adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer: The randomized AGITG DYNAMIC-Rectal study. 2024 ASCO GI abstr 12.
GALAXY研究更新结果：ctDNA动态变化可助力II-IV期结直肠癌根治术后风险分层和辅助化疗疗效预测
研究背景
前瞻性、观察性GALAXY研究的既往结果提示，手术后存在分子残留病灶（又称微小残留病灶，MRD）的患者预后差，复发风险高。本次会议研究者公布了GALAXY研究中II-IV期根治性切除CRC患者的ctDNA动态变化和临床结局相关性的分析结果。
研究方法
2020年5月至2022年11月期间，共2518例患者符合研究纳入标准，在根治性手术后，患者接受辅助化疗（N=1000）或观察随访（N=1518），研究者收集患者术后1、3、6、9、12、18、24个月直至复发的连续多个血液样本，进行个性化的，基于tumor-informed的MRD检测。主要研究终点是无病生存期（DFS），定义为手术日期和发现复发/任何原因导致死亡之间的时间。
研究结果
患者的中位随访时间为16.3个月，共2093例患者的ctDNA分析结果可用，其中309例（14.8%）为ctDNA阳性，1784例（85.2%）为ctDNA阴性。ctDNA阳性患者（MRD阳性）DFS显著劣于MRD阴性患者（HR: 15.75, 95%CI: 12.59-19.68, p < 0.0001），两组的24个月DFS率分别为28.9%和58.8%。
对于病理II-III期的患者，MRD阳性患者的DFS劣势依然显著（HR=12.05，95%CI：9.46-15.34，p＜0.0001）。对于309例MRD阳性患者，181例接受了辅助化疗，72.9%的患者实现ctDNA清除。针对这些患者后续的ctDNA分析显示，其中54%的患者保持了ctDNA阴性状态，而46%的患者ctDNA复阳。
与复阳患者相比，ctDNA保持阴性的患者预后更佳（HR=32.57，95%CI：9.94-106.76，p＜0.0001）。对于接受辅助化疗的MRD阳性患者，6个月时的ctDNA水平（下降＞50% vs. 下降0-50%或上升）与患者的DFS存在相关性，下降＞50%的患者预后更佳（HR=2.41，95%CI：1.42-4.09，p=0.001），两组患者的24个月DFS率分别为51.1%和29%。
图2.辅助化疗6个月时ctDNA含量变化与DFS的相关性
研究结论
基于ctDNA的MRD检测，可以用于接受根治性治疗的II-IV期结直肠癌预后预测，并可预测患者辅助治疗疗效，未能通过辅助化疗实现ctDNA清除患者的DFS显著缩短，术后第6个月检测ctDNA水平下降≥50%与更好的DFS相关。该研究提示治疗期间ctDNA的动态变化可以有效预测肠癌患者的预后。
Hiroki Yukami, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with colorectal cancer (CRC) with molecular residual disease: Updated analysis from GALAXY study in the CIRCULATE-JAPAN. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 6)
BESPOKE CRC研究：基于tumor-informed的MRD检测可预测Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗疗效
研究背景
多项临床研究提示，基于ctDNA的MRD术后检测可预测患者的复发风险。BESPOKE CRC是一项多中心、前瞻性、观察性研究，评估了II/III期CRC患者中基于tumor-informed（肿瘤知情分析）的ctDNA检测对于术后辅助化疗决策的指导价值。
研究方法
共登记1784例患者，其中689例II-III期CRC患者的数据完整。研究者将术后2-12周且辅助化疗开始前的时间段定义为MRD窗口期，术后＞12周或辅助化疗结束＞2周后的时间段定义为随访窗口期。根治性手术后，232例患者接受辅助化疗（ACT），118例患者行观察。
研究结果
队列包括154例Ⅱ期患者，196例Ⅲ期患者。中位随访24.8个月。在MRD队列中，530例患者为MRD阴性，93例患者为MRD阳性，MRD阳性与更差的DFS显著相关（HR=12.1，95%CI：8.0-18.3，p＜0.0001）。MRD阳性患者接受辅助化疗可显著改善DFS（HR=3.06，95%CI：1.43-6.56，p=0.0025），而在MRD阴性患者中，未观察到这一显著获益（HR=1.47，95%CI：0.78-2.78，p=0.2316）。对随访窗口期的患者ctDNA分析显示，无论是否接受辅助化疗，患者的ctDNA阳性状态均与较差的DFS显著相关。
图3.MRD阳性和阴性患者接受辅助化疗后的生存获益情况
研究结论
该大型前瞻性试验进一步证实基于ctDNA的MRD检测可用于Il-III期CRC患者预后预测。同时观察到对于术后MRD阳性患者，辅助治疗可以带来显著的生存获益，而MRD阴性患者则获益并不明显。此外，ACT后早期ctDNA清除和监测期间ctDNA状态也具有患者结局预测作用。
Pashtoon Murtaza Kasi, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) for informing adjuvant chemotherapy (ACT) in stage II/III colorectal cancer (CRC): Interim analysis of BESPOKE CRC study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 9)
Panama试验：多基因检测可精准筛选抗EGFR单抗维持治疗优势人群
研究背景
多中心随机Ⅱ期Panama试验结果显示，RAS野生型转移性结直肠癌患者接受5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）+帕尼单抗维持治疗的PFS显著优于5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）维持治疗。本研究评估了其它突变对于帕尼单抗维持治疗疗效的预后和预测作用，是Panama试验的预设分析结果。
研究方法
使用下一代测序（NGS; Illumina Cancer Hotspot Panel v2）和免疫组化进行突变检测。RAS/BRAF V600E/PIK3CA/AKT1/ALK1/ERBB2/PTEN 突变（MUT）和 HER2过表达作为阴性超选择分子标志物，运用单变量/多变量 Cox 回归分析探寻阴性超选择因素与维持治疗后的中位无进展（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）相关性。
研究结果
入组的248例患者中有202例（81.5%）具有可用的NGS数据，其中阴性超选择基因野生型患者162例(80.2%)；突变型患者40例（19.8%）。与阴性超选择基因突变型患者相比，野生型患者接受维持治疗后的中位PFS（7.5个月vs. 5.4个月; HR=0.75, P=0.11）和OS （28.7 vs. 22.2个月; HR=0.53, P=0.001）更长，ORR较高（35.8% vs. 25.0%, P=0.26）。帕尼珠单抗加入维持治疗可为阴性超选择基因野生型患者带来显著获益，PFS显著延长（9.2个月vs. 6.0个月; HR=0.66, P=0.02），OS有延长趋势（36.9个月vs. 24.9个月;HR=0.91 , P=0.50），但在突变型患者中未观察到。超选择基因突变状态与维持治疗的PFS（P=0.06)和OS（P=0.009）显著相关。
图4.阴性超选择因素与帕尼单抗维持治疗后PFS和OS的相关性
研究结论
将抗EGFR单抗维持治疗优势人群的筛选因素扩展到RAS以外的基因突变，有利于进一步优化维持治疗获益人群，改善临床治疗效果。
Arndt Stahler , Andreas J Kind , Christine Sers, et al.Negative hyperselection of resistance mutations for panitumumab maintenance in RAS wild-type metastatic colorectal cancer (PanaMa phase II trial, AIO KRK 0212).Clin Cancer Res.2024 Jan 30.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3023.
德曲妥珠单抗可为ERBB2基因扩增阳性、合并RAS/RAF基因共突变的转移性结直肠癌带来生存获益
研究背景
多项临床研究试验表明，ERBB2基因扩增阳性、RAS/RAF基因野生型结直肠癌患者可以从曲妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗中显著获益。但ERBB2基因扩增阳性、合并RAS/RAF驱动基因共突变对于临床治疗的提示意义不明。
研究方法
入组美国 Dana-Farber和 Foundation Medicine两个研究机构中的ERBB2基因扩增阳性结直肠癌患者（ Dana-Farber，n=47/2779[1.7%]；FMI，n=1857/49839[3.7%]）。接受抗HER2靶向治疗并且有随访信息的患者共47例。多位点/病灶进行HER2免疫组化和ERBB2基因扩增检测以便深入理解瘤内和瘤间的异质性，并利用细胞系和类器官试验进一步探寻RAS基因共突变对于抗HER2靶向治疗疗效的影响。
研究结果
ERBB2基因扩增在左侧结直肠癌中富集。20%的ERBB2基因扩增阳性结直肠癌同时携带RAS/RAF基因的共突变。与RAS/RAF基因野生型患者相比，突变型患者ERBB2扩增倍数较低，同时具有较高的瘤内和瘤间异质性。ERBB2基因扩增阳性、RAS/RAF基因突变的结直肠癌对于曲妥珠单抗/图卡替尼等大多数抗HER2靶向治疗耐药，但对德曲妥珠单抗敏感，该结论在体外细胞试验和小鼠模型中均得到证实。
图5. HER2扩增阳性合并RAS/RAF突变 CRC患者接受抗HER2治疗的疗效
研究结论
ERBB2基因扩增合并RAS/RAF基因突变的患者是结直肠癌中的一个特殊分子亚型，具有较强的异质性，对德曲妥珠单抗治疗有应答，但仍需进一步验证。
Harshabad Singh,Pranshu Sahgal, Kevin Kapner1, et al. RAS/RAF co-mutation and ERBB2 copy number modulates HER2 heterogeneity and responsiveness to HER2-directed therapy in colorectal cancer.Clin Cancer Res.2024 Feb 12.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2581.
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