表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，尤其是亚洲裔非小细胞肺癌。据报道，中国NSCLC患者中EGFR突变率约为35-40%，其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为EGFR常见敏感突变，对于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）敏感。位于20号外显子的插入突变（EGFR ex20ins）是仅次于EGFR敏感突变的第三大EGFR突变，约占中国EGFR突变阳性NSCLC患者的3-4%，传统的EGFR-TKI治疗疗效有限，临床亟需更有效的治疗方案。
本文选取近期在国际知名期刊上发表的4篇针对EGFR ex20ins突变型NSCLC患者的临床研究及综述并进行详细解析，以期为EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者的临床治疗及新药研发提供一定的参考。
本期看点 埃万妥单抗（Amivantamab）治疗EGFR ex20ins突变型NSCLC的有效性和安全性 “悟空6”（WU-KONG6）研究：舒沃泽替尼用于既往含铂治疗失败的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC EGFR和HER2 ex20ins突变型NSCLC的临床病理基因组特征及治疗疗效差异 综述：NSCLC EGFR ex20ins突变的临床意义和靶向治疗最新进展
埃万妥单抗（Amivantamab）治疗EGFR ex20ins突变型NSCLC的有效性和安全性
研究背景 在NSCLC中EGFR突变是一种典型的致癌驱动突变。约12%的EGFR突变为第20外显子插入突变，是EGFR突变阳性NSCLC中第三常见的突变。Amivantamab（埃万妥单抗）是一种靶向EGFR和MET的受体酪氨酸激酶双特异性抗体，已经获批用于携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，但是关于生物标志物的亚组分析及真实世界中的疗效和安全性尚缺乏数据。
研究方法 本研究纳入从2018年1月到2022年6月本中心收治的EGFR ex20ins突变阳性转移性NSCLC患者，收集患者的临床特征[年龄、性别、吸烟史、突变位置、转移部位、程序化死亡配体1（PD-L1）表达状态等]，并分析PD-L1表达状态、TP53等共突变基因和转移部位与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性。
研究结果 共分析42例患者，其中16例患者入组1期研究，26例患者通过EAP项目接受埃万妥单抗治疗。治疗后，有14例（33%）患者部分缓解，18例（43%）患者病情稳定，10例（24%）患者疾病进展。客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为76%。 31例患者根据插入位置是近环插入还是远环插入进行PFS的分层分析。两组患者的PFS差异无统计学意义[中位数（范围）：11.8个月（2.3-21.3）与11.3个月（3.4-19.2），P=0.69]。29例患者携带TP53共突变，TP53突变与否对于PFS无显著影响[中位数（范围）：5.9个月（0-18.0）vs.12.6个月（6.9-18.3）月，P=0.11]。当用PD-L1表达情况作为分层因素对37例患者的PFS进行分析时发现：PD-L1阳性（+）患者预后较差[中位数（范围）：11.3（5.0-17.6）vs.19.5（5.3-33.7）个月，P=0.04；危险比（HR），0.44；95%置信区间（CI）：0.20–0.98]。 图1：PD-L1表达阳性和阴性患者的PFS和OS
研究结论 埃万妥单抗治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效在真实世界中得到印证。PD-L1表达可能为埃万妥单抗治疗疗效的负性预测因子，但仍需进一步验证。 Choi DH, Jung HA, Park S, Sun JM, Ahn JS, Ahn MJ, Lee SH. Effectiveness and safety of amivantamab in EGFR exon 20 insertion (E20I) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC). Transl Lung Cancer Res. 2023 Dec 26;12(12):2448-2459. doi: 10.21037/tlcr-23-643. Epub 2023 Dec 22. PMID: 38205202; PMCID: PMC10775014.
“悟空6”（WU-KONG6）研究：舒沃替尼用于既往含铂治疗失败的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC
研究背景 Sunvozertinib （舒沃替尼）是一种口服的、不可逆的、选择性酪氨酸激酶抑制剂，Ⅰ期研究提示针对经治的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者，舒沃替尼（300mg 每日一次）具有良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR达48.4%。因此，“300mg，每日一次”的剂量被确定为“II期研究推荐剂量（RP2D）”。因此启动“悟空6/WU-KONG6”研究，以评估舒沃替尼在既往含铂化疗治疗进展或不耐受的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者中的疗效。
研究方法 WU-KONG6是一项单臂、开放标签、多中心（中国37个医疗中心）的Ⅱ期临床研究。纳入既往含铂化疗治疗失败或不耐受的、携带EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（剂量：300mg/次/日）。主要终点是由独立审查委员会评估的客观反应率（ORR）。
研究结果 在2021年7月19日至2022年5月6日期间，研究共纳入符合条件的患者104例。在数据截止时（2022年10月17日），最后一名入组患者接受了约6个月的随访。97例可患者纳入疗效分析，IRC评估的ORR为61%（95%CI：50-71），且肿瘤均获得部分缓解。肿瘤缓解与年龄、性别、吸烟史、EGFR ex20ins亚型、基线时脑转移、既往治疗路线和肿瘤免疫治疗史无关。中位随访时间为7.6个月，共19例患者死亡（IQR为6.1-9·4）。 舒沃替尼剂量在每日一次300 mg时耐受性良好。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是血肌酸磷酸激酶升高（18例[17%]）、腹泻（8例[8%]）和贫血（6例[6%]）。最常见的严重治疗相关不良事件是间质性肺病（5例[5%]）、贫血（3例[3%]）、呕吐（2例[2%]）、恶心（2例[2%]）和肺炎（2例[2%]）。 表1：接受舒沃泽替尼治疗后的肿瘤缓解情况
研究结论 这项Ⅱ期临床研究中，舒伏泽替尼在既往接受过铂类化疗的EGFR 20ins突变型NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，具有可控的安全性。另外，一项跨国随机、Ⅲ期研究正在探寻舒沃替尼与含铂双药化疗用于EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性（NCT05668988）。 Wang M, Fan Y, Sun M, Wang Y, Zhao Y, Jin B, Hu Y, Han Z, Song X, Liu A, Tang K, Ding C, Liang L, Wu L, Gao J, Wang J, Cheng Y, Zhou J, He Y, Dong X, Yao Y, Yu Y, Wang H, Sun S, Huang J, Fang J, Li W, Wang L, Ren X, Zhou C, Hu Y, Zhao D, Yang R, Xu F, Huang Y, Pan Y, Cui J, Xu Y, Yang Z, Shi Y. Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Mar;12(3):217-224. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00379-X. Epub 2023 Dec 12. PMID: 38101437.
EGFR和HER2 ex20ins突变型NSCLC的临床病理基因组特征及治疗疗效差异
研究背景 HER2与EGFR同属表皮生长因子家族，在20号外显子均可发生插入突变（ex20ins）。其中EGFR ex20ins发生率约为0.3-3.7%，HER2 ex20ins发生率约为2.0-4.0%。新型EGFR ex20ins靶向药物如波齐替尼、吡咯替尼、莫博赛替尼和埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变患者，新型抗HER2的抗体偶联药物用于HER2 ex20ins突变患者都表现出良好的抗肿瘤活性。本文意在探寻EGFR和HER2 ex20ins突变患者的临床病理基因组特征和治疗疗效差异，为这部分患者的诊治和药物研发提供参考。
研究方法 本研究纳入携带EGFR和HER2 ex20ins突变的晚期/转移性NSCLC患者。EGFR ex20ins突变通过下一代测序（NGS）或实时聚合酶链反应（PCR）两种方法进行鉴定，而HER2 ex20ins仅采用NGS方法进行鉴定。
研究结果 纳入2013年12月至2021年7月，峨山医疗中心检出的107例ex20ins患者，其中EGFR ex20ins 67例，HER2 ex20ins 40例。在同时接受PCR和NGS检测的EGFR ex20ins患者中，17例患者仅通过NGS检出阳性，15例两种检测方法均为阳性，不一致率为53.1%。EGFR和HER2 ex20ins的临床病理特征无显著差异；两者均在腺癌、女性和不吸烟者中更常见。31.8%的EGFR ex20ins和27.5%的HER2 ex20ins突变患者初诊时有脑转移。含铂化疗用于EGFR ex20ins患者的客观缓解率（ORR）为13.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，而HER2 ex20ins的ORR为35.3%，PFS为4.7个月。EGFR ex20ins突变患者接受新型靶向药物治疗的ORR为46.2%，中位PFS为5.4个月，而HER2 ex20ins突变患者接受新型靶向药物治疗的ORR为50%，ORR为7.0个月。 图2.生存率结果：(A)总生存期 (B)接受含铂化疗的无进展生存期（PFS） (C) 接受 PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的PFS (D)传统第一代和第二代EGFR TKIs（蓝线）和新型EGFR E20靶向药物（红线）， 新型HER2靶向药物（绿线）用于ex20ins患者的PFS 研究结论 EGFR和HER2 ex20ins检测非常重要，因为这部分患者接受对应靶向治疗的疗效显著。EGFR和HER2 ex20ins突变异质性强，突变形式复杂，目前已发现诸多变体，NGS检测作为一种全面的分子检测，几乎可全面覆盖NSCLC EGFR ex20ins突变的不同亚型，敏感性更高，特异性更强，在临床诊疗中有更重要的应用价值。 Lee SH, Jeong H, Kim DH, Jang SJ, Kim SW, Yoon S, Lee DH. Comparison of Clinicopathogenomic Features and Treatment Outcomes of EGFR and HER2 Exon 20 Insertion Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer; Single-Institution Experience. Cancer Res Treat. 2024 Jan 30. doi: 10.4143/crt.2023.1177. Epub ahead of print. PMID: 38291744.
综述：NSCLC EGFR ex20ins突变的临床意义和靶向治疗最新进展
综述概要 EGFR ex20ins突变是EGFR的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者的4-12%，其恶性程度高，异质性强（亚型达100多种）。从EGFR ex20ins插入位点与氨基酸序列角度看，EGFR ex20ins约10%位于α-C-螺旋的C末端（761-766），约90%位于α-C-螺旋后的Loop环结构域。EGFR ex20ins Loop环结构域内插入突变又可分为Loop环近端（767-772）（占EGFR ex20ins突变的66%-72%）与Loop环远端（773-775）（占EGFR ex20ins突变的27%-28%）。 前者代表性突变包括S768dupSVDA、767dupASV、D770insNPG及D770delinsGY，后者代表性突变包括H773insNPH、H773dupH、V774insAV以及V774insPR。近环插入和远环插入可能会影响药物的效果，不是所有药物都会受影响。 图3.EGFR第20外显子的结构。在EGFR第20外显子中，最常见的插入突变位点位于c-螺旋结构域后面的环中，特别是在AA767和AA775之间（近环：AA767-772；远环：AA773-775） 临床常用的EGFR ex20ins检测方法包括PCR法、Sanger测序法和NGS，PCR只能对已知的突变亚型进行检测，易漏检，在EGFR ex20ins等分子异质性突变检测方面能力不足；Sanger测序虽然可以直接检测已知和未知突变，但检测EGFR基因突变的灵敏度相对较低；NGS几乎可全面覆盖NSCLC EGFR ex20ins突变的不同亚型，敏感性更高，特异性更强，是 EGFR ex20ins的最佳检测手段。携带EGFR ex20ins突变的患者预后差，几乎对传统一/二代EGFR-TKIs耐药，PFS为2-3个月左右。 表2.EGFR ex20ins NSCLC患者接受传统EGFR-TKI的治疗疗效 目前针对EGFR ex20ins突变获批的新药主要有Amivantamab（埃万妥单抗）、莫博赛替尼（Mobocertinib）和CLN-081等。这些药物对于EGFR ex20ins近环插入和远环插入的治疗疗效存在些许差异，但有待大队列研究进行进一步验证。
表3.EGFR ex20insNSCLC患者接受传统新型靶向药的治疗疗效
Bai Q, Wang J, Zhou X. EGFR exon20 insertion mutations in non-small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies. Cancer Treat Rev. 2023 Nov;120:102605. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102605. Epub 2023 Aug 6. PMID: 37703723.
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