约30%的晚期前列腺癌患者携带同源重组修复（HRR）信号通路相关基因的体系/胚系突变。已有多款PARP抑制剂（PARPi）获批用于携带BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其中奥拉帕利和他拉唑帕利还可用于非BRCA（non-BRCA）突变的HRR突变患者。本研究意在探寻不同HRR基因突变对于PARPi治疗的敏感性是否存在差异。

美国食品和药物管理局（FDA）汇总分析了一线接受PARPi治疗的mCRPC患者的突变数据和临床数据。根据既往研究报道BRCA突变和PARPi疗效显著相关，所以在进行non-BRCA/HRR突变患者疗效分析时排除BRCA共突变患者，BRCA1和BRCA2亚组分析时排除掉有其它BRCA基因共突变的患者。用KM（Kaplan-Meier）方法估计生存率，用Cox风险比例模型探寻不同HRR突变对于PARPi疗效的影响。

6个临床试验符合筛选标准被纳入汇总分析，其中3个临床试验是PARPi联合雄激素受体通路抑制剂 (ARPI) 用于mCRPC一线治疗（均为随机对照临床试验），3个临床研究是PARPi单药用于mCRPC一线/二线治疗（其中1个为随机对照临床试验，2个为单臂临床试验）。本研究探寻了最常见的6个HRR基因与PARPi疗效的相关性，具体结果如下：

BRCA1、 BRCA2、CDK12和PALB2突变患者从PARPi治疗中获益最大。鉴于这种探索性研究的局限性，样本量小，无法对基因进行随机分层，因此CHEK2或ATM突变对于PARPi疗效的预测价值还有待在未来的临床试验中进一步探索。

超过20%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者存在DNA损伤修复（DDR）缺陷，这类患者对于PARP抑制剂（PARPi）治疗敏感，但对PARPi联合阿比特龙治疗的敏感性未知。本研究为多中心真实世界研究，旨在探讨对于经阿比特龙治疗失败且DDR缺陷的mCRPC患者，联合应用奥拉帕利和阿比特龙与单独使用奥拉帕利的疗效差异。

本研究纳入研究三个研究中心的86名接受阿比特龙治疗失败，且通过测序确定具有DDR缺陷的mCRPC患者，其中34名接受奥拉帕利联合阿比特龙研究，52名接受奥拉帕利单药治疗。存在DDR缺陷的定义为携带DDR基因的致病或可能致病突变（DDR-PV），或携带临床意义未明突变（DDR-UVS）。

接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）均显著优于单独使用奥拉帕利的患者（PFS：6.0 vs 3.0个月，HR=0.41，p < 0.01；OS：25.0 vs 12.0个月，HR= 0.30，p<0.01）。当用DDR-PV和DDR-UVS数据集进行单独分析时，结论与前面一致。此外，在整个队列中，45例患者(52.3%) 出现PSA水平下降，其中25例患者(29.1%)出现了≥50%的PSA下降（PSA50）。联合治疗的PSA应答率 (67.6% vs 42.3%，p=0.021)和PSA50的缓解率(47.1% vs 17.3%，p=0.003)显著高于单药治疗。

临床实践中，如何对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的预后进行精确评估尚未达成共识。众多研究关注到ctDNA百分比（ctDNA%）的预后提示作用，但是ctDNA%在mCRPC预后风险分层中的实际效用仍有待进一步阐明。

本项研究构建了一个规模庞大且经过严格标准化处理的Meta分析队列，涵盖了总计491名mCRPC患者。对患者接受治疗前的738个血浆样本进行测序，结合拷贝数变异和体细胞突变等位基因频率等数据来计算ctDNA%。通过比较不同时间点、不同治疗阶段患者的ctDNA比例变化，探究ctDNA%与肿瘤负荷指标之间的关系。血浆样本在开始一线、二线或三线mCRPC系统治疗前不超过31天的时间窗口内采集，以减少治疗对ctDNA水平的影响，并确保ctDNA检测结果与临床决策关键时刻密切相关。

研究发现ctDNA%与血清和影像学肿瘤负荷有显著的相关性。常规成像显示有肝转移的患者ctDNA%明显升高，同时ctDNA%与8个血清预后标志物存在显著正相关。在有一线和二线治疗史的mCRPC中，将ctDNA%与总生存期（OS）、前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）和PSA响应率相关联，并在多变量分析中纳入了治疗背景和已知的临床预后因素。与ctDNA<2%的患者相比，基线ctDNA%较高（>30%）的患者在一线治疗后出现PSA进展的风险增加了5倍（95%CI 3.7-7.0，p<0.001），死亡风险增加了5.6倍（95%CI 4.1-7.6，p<0.001）。基线ctDNA%的增加与一线治疗后PSA响应率的逐渐降低有关。ctDNA%独立于治疗背景，对患者的OS、PFS以及对不同治疗方案的应答有较强的预测作用。ctDNA%越高，患者预后越差，疾病进展更快，治疗应答也更差。

本研究系统分析了mCRPC患者队列中ctDNA%、患者临床特征、影像学及血清预后标志物与临床治疗结局之间的相关性。研究发现ctDNA%与患者血清学和影像学评估指标显著相关，独立于治疗背景，可预测患者的OS、PSA-PFS以及治疗应答情况，优于传统的临床预后因素，为前列腺癌个性化治疗方案的选择提供更为精准的依据。

真实世界中晚期前列腺癌患者的分子检测模式尚缺乏系统研究。本文意在通过对美国多家研究机构提供的测序数据进行分析，探寻在疾病不同阶段进行多次基因检测能否使前列腺癌患者获益。

对15家研究机构提供的1597例前列腺癌患者的临床和基因组数据进行回顾性分析。可用药变异包含同源重组修复（HRR）信号通路的体系变异、微卫星高度不稳定（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/MB）。

9%（144/1597）的患者进行过至少2次基因检测，平均采样时间间隔≥60天。其中，70.8%（102/144）为ctDNA样本，16%（23/144）为前列腺组织样本，13.2%（19/144）为转移灶组织样本；43.3%（63/144）的患者第1次检测时已经进入mCRPC阶段，第2次和第3次检测时mCRPC阶段患者的比例分别为72.2%（104/144）和83.7%（45/55）。11.1%(16/144)的患者在第2次基因检测时检出新的可用药变异，其中有3例为新发BRCA突变，2例患者为新发MSI-H/dMMR，最终有5例患者接受对应的靶向治疗或免疫治疗。

临床实践中并未常规推荐前列腺癌患者进行多次基因检测，但本研究结果发现多次检测可检出额外（即第1次检测未报出）的可用药变异，提示针对于mCRPC患者进行多次基因组检测和分析可指导临床治疗决策的制定，进而改善患者预后。

新辅助化疗联合根治性膀胱切除术（RC）是局晚期膀胱癌目前治疗的金标准，但是部分患者术后复发风险高仍需要进行术后辅助治疗。患者是否需进行新辅助/辅助治疗的临床决策主要取决于对患者临床和病理特征的评估，难以满足精准医学背景下患者对于个性化治疗的需求。循环肿瘤DNA（ctDNA）是新型的疗效监测生物标志物，可用于根治术后的微小残留病灶（MRD）评估，指导术后辅助治疗，本研究意在探寻ctDNA动态变化对于膀胱癌围手术期治疗的指导价值。

前瞻性收集接受RC治疗膀胱癌患者的组织和血液样本进行基因检测。术前1个月内或RC术前收集的血液样本作为基线ctDNA样本；接受新辅助治疗的患者，完成新辅助治疗后取样。其余血液样本均为术后取样，术后90天第1次取样（定义为MRD检测窗口期），后续ctDNA样本采集的时间间隔是6-12周。

共入组112名患者，收集576个血液样本，术前ctDNA检出率为53%，无论患者病理分期高低以及是否接受新辅助治疗，术前ctDNA阳性均与较差的无复发生存期（RFS）显著相关。多因素分析提示术前ctDNA阳性和较高的淋巴结转移风险（OR=5.4, p = 0.003）和较高的病理分期（OR=3.6,  p = 0.013）显著相关。术后ctDNA持续阴性患者预后最佳，其次是由阳转阴患者，ctDNA持续阳性患者预后最差。术后MRD监测时间窗内ctDNA阳性患者预后差，6个月和12个月时的RFS率分别为47%和13%（p < 0.0001）。Cox回归分析提示术前ctDNA阳性（HR=4.5,  p = 0.04），术后MRD监测时间窗内ctDNA阳性（HR=9.9,  p < 0.001）均是疾病复发的强预测因子。

RC术前ctDNA阳性膀胱癌患者的病理分期较高，疾病复发风险显著增加。围手术期ctDNA动态监测评估复发风险可对患者预后进行分层，从而指导围手术期治疗决策，有助于实现个体化疾病管理。

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