随着免疫治疗新时代的开启，肺癌的精准治疗已不再局限于靶向治疗，免疫治疗的介入极大地改善了患者的预后，成为了肺癌临床治疗的重要选择。然而，我们同时注意到，在临床实践中，免疫治疗的临床疗效还受到一些不确定因素的影响。其中，治疗方案的选择以及如何精准筛选优势患者群体，始终是临床关注的焦点。本期臻知速递精心挑选了近期在国际知名期刊上发表的4篇肺癌免疫治疗相关的研究，并进行梳理和解读，希望可以为肺癌免疫治疗精准化的实现提供一定的思路。 本期看点 真实世界研究—PACIFIC-R研究总生存期数据更新，进一步证实放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗的真实世界获益 真实世界中帕博利珠单抗联合化疗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌的疗效对比 POSEIDON研究的探索性分析：基于PD-L1表达水平的预后分析结果 EGFR突变型非小细胞肺癌患者靶向药物耐药后的免疫治疗方案探讨
真实世界研究—PACIFIC-R研究总生存期数据更新，进一步证实放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗的真实世界获益 研究背景 由于TNM分期标准等原因，III期肺癌患者一直是异质性特别强的患者群体，在免疫治疗进入临床前，同步放化疗是针对不可切除的、III期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案，但临床疗效始终存在瓶颈。PACIFIC研究的成功，使得同步放化疗后免疫巩固治疗成为了这类患者的标准治疗方案，在该研究中，患者的OS、PFS均有显著改善，中位OS更是达到了47.5个月，5年生存率也达到了42.9%。 但人们更为关注的是，这项在临床研究中取得的巨大成功能否转化为临床实践的真实获益。基于此，真实世界的PACIFIC-R研究得以开展，PACIFIC-R研究早些时候公布的结果显示，放化疗后免疫巩固治疗方案的2年PFS率和OS率分别为48.2%和71.2%，体现了与临床研究中相同的趋势，随着随访时间的增加，本研究进一步更新了PACIFIC-R研究的生存数据。
研究方法
本研究是一项全球多中心的观察性回顾研究，选取的患者为III期、不可切除的非小细胞肺癌患者，整体研究设计与PACIFIC相似，与PACIFIC研究不同的是，在本研究中包括了序贯放化疗的患者、放化疗结束后超过42天使用度伐利尤单抗的患者，研究者还根据放化疗类型、度伐利尤单抗使用时间、PD-L1表达水平等因素对患者进行分组，并进行亚组分析。
研究结果
该研究共入组1154例患者，中位年龄65岁，男性和吸烟患者占大多数，在790例有PD-L1表达数据的患者中，PD-L1 TPS≥1%的占72.5%（573/790），84.7%的患者接受的是同步放化疗（900/1063），64.8%的患者使用度伐利尤单抗进行巩固治疗距离放化疗结束超过42天（732/1130）。该研究中患者的具体生存数据如下：
中位OS：未达到；2年OS率：72.3%；3年OS率：63.2%。 中位PFS：24.1个月；2年PFS率：50.1%；3年PFS率42.2%。 PD-L1≥1% vs PD-L1＜1%的3年OS率：67% vs 54.4%，PD-L1≥1%体现出获益趋势。 同步放化疗 vs 序贯放化疗的3年OS率：64.8% vs 57.9%，同步放化疗体现出获益趋势。 放化疗结束后42天内使用度伐利尤单抗 vs放化疗结束后42天后使用度伐利尤单抗的3年OS率：66% vs 61.8%，放化疗结束后42天内使用度伐利尤单抗体现出获益趋势。 非鳞癌 vs 鳞癌的3年OS率：68% vs 53.2%，非鳞癌体现出获益趋势。 IIIA期 vs IIIB/IIIC期的3年OS率：62.3% vs 63.7%，病理分期与临床获益未体现出相关性。
基于OS的多因素分析发现，非鳞癌和顺铂的使用，可能与更好的预后相关，基于PFS的多因素分析则发现，非鳞癌和吸烟史可能与更好的预后相关。此外，本研究还公布了患者的中位TTDM（至死亡或远处转移时间）时间为35.5个月，中位TDLR（至死亡或局部复发时间）时间目前未达到，中位TFST（至死亡或度伐利尤单抗后首次治疗时间）时间为35.9个月。
图1：基于38.7个月的中位随访时间的PACIFIC-R研究的OS及PFS结果
研究结论 PACIFIC-R研究结果与PACIFIC研究基本一致，再次提示在放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗可以显著改善患者的OS及PFS，尽管PD-L1≥1%、同步放化疗患者可能从这一方案中获益更多，但在PD-L1＜1%、序贯放化疗的患者中也显示出了良好的临床疗效。基于真实世界的PACIFIC-R研究数据，为这一方案在临床实践中的应用增加了更多的信心。 A R Filippi, J Bar, C Chouaid, et al. Real-world outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in patients with unresectable stage III NSCLC: interim analysis of overall survival from PACIFIC-R. ESMO Open. 2024 Jun 3;9(6):103464.
真实世界中帕博利珠单抗联合化疗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗 治疗进展期非小细胞肺癌的疗效对比 研究背景
靶向药物的出现显著改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的预后，但对于驱动基因阴性的患者，在免疫治疗出现前，以铂类为基础的化疗方案仍是主要选择，但生存状况一直没有得到显著改善。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407等研究已经证实帕博利珠单抗联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的临床价值，CheckMate 9LA等研究则证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗同样可以改善晚期非小细胞肺癌患者预后，但这两种方案目前在临床中缺乏头对头的比较，本研究是一项来自日本的真实世界研究，探讨了这两种治疗方案在临床实践中的临床疗效及毒副反应差异。
研究方法
本研究首先收集了2009.3.1-2022.12.31之间的1382例IIIB-IV期非小细胞肺癌患者，通过入组条件的筛选，最终共入组182例非小细胞肺癌患者，其中160例接受一线帕博利珠单抗联合化疗（以下简称CP）治疗，22例接受一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗（以下简称CNI）治疗。
研究结果 本研究共入组182例非小细胞肺癌患者，其中CP组中位年龄69岁，CNI组中位年龄62岁，此外，CNI组患者PD-L1表达水平相对更低，其他基线特征在两组之间较为均衡。PFS方面，CP组显著优于CNI组（11.7个月 vs 6个月），OS方面则无显著差异（33.8个月 vs 22.4个月），两组患者的ORR接近（61.4% vs 63.1%），DCR数据方面则CP组有更好的表现（92.95 vs 80%），但DCR差异并未体现出统计学意义。由于样本量较小且某些基线特征平衡性较差，研究者进行了倾向性评分匹配分析，CP组和CNI组各筛选21例患者进行分析，最终分析结果与总人群分析结果趋势一致。 毒副反应方面，3-4级毒副反应两组患者相当，但免疫相关毒副反应发生频率CNI组明显高于CP组（36.4% vs 18.1%）。整体来说，CNI组未出现3级及以上免疫相关毒副作用的患者有更短的PFS，OS方面则未体现出毒副作用与疗效的相关性。
图2：CP组与CNI组一线治疗IIIB-IV期非小细胞肺癌的PFS结果
研究结论 在真实世界的临床实践中，CP方案相较于CNI方案在PFS方面体现出了显著的优势，但OS水平两组相当。毒副作用方面，整体3-4级的毒副作用发生概率相当，但免疫相关的毒副作用在CNI组中更常出现。 Ayami Kaneko , Nobuaki Kobayashi , Kenji Miura, et al. Real-world evidence of efficacy of pembrolizumab plus chemotherapy and nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy as initial treatment for advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2024 May;15(15):1208-1217.
POSEIDON研究的探索性分析： 基于PD-L1表达水平的预后分析结果 研究背景
免疫治疗在晚期非小细胞肺癌的临床治疗中愈加重要，优势人群的筛选也成为大家关注的焦点，其中PD-L1表达是最为重要的标志物之一，PD-L1的低表达可能会导致免疫治疗的原发耐药，尽管很多免疫治疗的研究都在PD-L1低表达患者中取得了成功，但临床实践中这种成功不是总能转化为临床获益。基于此，本研究依据POSEIDON研究中患者的PD-L1表达水平进行亚组分析，力图明确PD-L1状态与免疫治疗疗效的相关性。
研究方法
本研究入组的患者均为EGFR及ALK野生型、未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，所有患者均需提供PD-L1表达数据。1012例患者按1:1:1的比例随机分配至度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合化疗组（以下简称D+T+CT）、度伐利尤单抗联合化疗组（以下简称D+CT）和单纯化疗组（以下简称CT），统计分析不同PD-L1表达水平下患者的OS、PFS等生存数据。
研究结果 全部1012例患者中，PD-L1≥1%的患者占比63.6（644/1012），PD-L1＜1%的患者占比36.4%（368/1012）。 OS方面，D+T+CT组无论PD-L1表达水平如何，均优于CT组（PD-L1≥1%的患者D+T+CT和CT组的中位OS分别为15.6个月和12.5个月；PD-L1＜1%的患者D+T+CT和CT组的中位OS分别为12.7个月和11.0个月）；D+CT组相较于CT组在PD-L1≥1%的患者体现出优势（D+CT组和CT组的中位OS分别为14.4个月和12.5个月），在PD-L1＜1%的患者中则未体现出临床获益（D+CT组和CT组的中位OS分别为10.9个月和11.0个月）。当研究者按照PD-L1≥50%为界限重新定义阳性患者后，上述差异更为显著，但PD-L1＜50%人群在D+CT组仍未体现获益。 PFS方面，与OS体现出了相似的结论。D+T+CT组无论PD-L1表达水平如何，均优于CT组（PD-L1≥1%的患者HR值0.68；PD-L1＜1%的患者HR值0.78），D+CT组相较于CT组在PD-L1≥1%的患者体现出优势（HR值0.68），在PD-L1＜1%的患者中则未体现出临床获益（HR值0.97）。 ORR方面，在D+T+CT组与CT组的比较中，反而是PD-L1＜1%人群体现出了更大的获益（PD-L1＜1%人群中，D+T+CT组和CT组的ORR分别为36.8%和19.4%；PD-L1≥1%人群中，D+T+CT组和CT组的ORR分别为40.0%和27.6%）。DCR方面则相反，PD-L1≥1%的人群在DCR方面有更好的表现（PD-L1＜1%的人群中，D+T+CT组和CT组的DCR分别为27%和19.4%；PD-L1≥1%人群中，D+T+CT组和CT组的DCR分别为49.1%和27.6%）。 组织亚型方面，对于PD-L1＜1%的人群，D+T+CT组相较于CT组均有获益，无论病理亚型（非鳞癌中HR值0.75，鳞癌中HR值0.79），在PD-L1≥1%人群中，D+T+CT组仅在非鳞癌中有获益（HR值0.67），在鳞癌中未体现临床优势（HR值0.95）；D+CT组仅在PD-L1≥1%人群中体现出临床获益（非鳞癌中HR值0.77，鳞癌中HR值0.78），在PD-L1＜1%的人群中未体现出临床获益（非鳞癌中HR值0.94，鳞癌中HR值1.28）。
图3：不同方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的OS结果（A图为PD-L1≥1%患者人群，B图为PD-L1＜1%患者人群）
研究结论 本研究证实了度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合化疗（D+T+CT）方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床价值，无论患者PD-L1表达水平如何均有获益；D+CT方案可以一定程度改善PD-L1≥1%的人群的OS及PFS，但对于PD-L1阴性人群，D+CT方案体现出的临床疗效不优于单纯化疗。 Edward B Garon , Byoung Chul Cho , Alexander Luft, et al. A Brief Report of Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Outcomes by Tumor PD-L1 Expression in the Phase 3 POSEIDON Study. Clin Lung Cancer. 2024 May;25(3):266-273.e5. EGFR突变型非小细胞肺癌患者 靶向药物耐药后的免疫治疗方案探讨 研究背景
免疫治疗应用之初，EGFR突变人群似乎扮演着“免疫治疗禁忌人群”的身份，免疫治疗单药在很多临床研究中呈现出的临床疗效不优于化疗，CheckMate-722和KEYNOTE-789研究中关注化免疗法在临床中的获益情况，Orient-31和ATTLAS等研究则希望在化免基础上增加贝伐珠单抗，通过增强免疫原性达到整体杀伤肿瘤的目的。本篇综述将化免和化免联合贝伐珠单抗的方案进行比较分析，寻求EGFR突变型非小细胞肺癌患者靶向药物耐药后的解决方案，同时按照EGFR突变状态、既往治疗情况等因素对患者进行分组，尝试筛选出免疫获益人群。
研究方法
本篇综述共纳入了4项临床研究，包括了1474例EGFR突变型、EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者。4项研究分别为Orient-31、ATTLAS、CheckMate-722和KEYNOTE-789，其中Orient-31、CheckMate-722和KEYNOTE-789关注免疫联合化疗与单纯化疗的对比，Orient-31和ATTLAS则关注免疫联合化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗的对比。研究人员还按照L858R vs 19DEL、有T790M vs 无T790M、既往经历一线治疗 vs 既往经历二线治疗对患者进行分层，尝试筛选出靶向药物耐药后免疫治疗方案的最佳获益人群。
研究结果 研究结果显示，化免疗法相较于单纯化疗，可以降低疾病进展风险（HR=0.77）和死亡风险（HR=0.86）；化免联合贝伐珠单抗相较于单纯化疗，可以降低疾病进展风险（HR=0.54），但不能降低疾病死亡风险（HR=0.98）；在化免和化免联合贝伐珠单抗的间接比较中发现，化免联合贝伐珠单抗方案可以显著降低患者的疾病进展风险（HR=0.71），但不能降低疾病死亡风险（HR=0.88）。 对患者进行亚组分析发现，EGFR L858R人群相较于EGFR 19DEL人群，可以显著降低疾病进展风险，此外，没有EGFR T790M突变的人群及既往仅接受一线EGFR-TKI治疗的人群都可以更好的从后续免疫联合治疗中获益。
图4：A.不同治疗方案的OS、PFS的比较；B.不同临床特征与PFS的相关性分析；C.EGFR基因状态及既往治疗线数与PFS的相关性分析
研究结论 针对EGFR突变的、EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者，后续的化免方案或化免联合贝伐珠单抗方案相较于单纯化疗，均可以降低患者疾病进展风险；相较于化免，在其基础上联合贝伐珠单抗有助于改善患者的无复发生存时间。亚组分析来看，EGFR L858R突变人群、无EGFR T790M突变人群、既往仅接受过一线治疗的人群可能是免疫联合治疗方案的最佳获益人群。 Bao-Dong Qin, Xiao-Dong Jiao, Ling-Yan Yuan, et al. Immunotherapy-based regimens for patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer who progressed on EGFR-TKI therapy. J Immunother Cancer. 2024 Apr 16;12(4):e008818. 百度云盘下载获取上方资料https://pan.baidu.com/s/1drjuSMHJEiBw1zcw5uWllA 提取码：3980
