摘要
结直肠癌（CRC）是当前阶段的高发肿瘤，晚期肠癌预后不佳。近年，随着化疗、靶向治疗、局部治疗，尤其是手术治疗理念的进步，使得肠癌肝转移的患者生存期得到了显著延长，但这部分患者的生存差异较大，尚缺乏有力的预后标志物。右侧（RS）和左侧（LS）CRC具有不同的临床病理特征和长期结果，RS肿瘤常与KRAS驱动突变状态相关。本研究分析了同时性结直肠癌肝转移（CRLM）患者接受同时性治愈性手术（SCIS）后的预后标志物，结果表明原发肿瘤位于右侧接受SCIS治疗的同时性CRLM患者预后较差，尤其是KRAS突变的右侧肠癌预后最差，提示这部分患者的治疗方式及后续动态随访应充分重视，方可从系列性治疗中获益。
研究方法
根据肿瘤位置和KRAS突变状态，这项研究比较了227例接受SCIS的同时性CRLM患者的临床病理特征和长期结果。研究还对肿瘤位置和KRAS突变状态进行了交叉分类，并比较了四组患者的生存结果。
研究结果
RS肿瘤41例（18.1%），LS肿瘤186例（81.9%），1/3肿瘤（78/227）携带KRAS突变。RS肿瘤中的KRAS突变状态（KRAS-mt）较LS肿瘤中更常见[21/41（51.2%）和57/186（30.6%），p=0.012]。中位随访43.4个月，RS肿瘤患者的生存时间较LS肿瘤患者短[中位无病生存（DFS）：RS 9.9个月和LS 12.1个月，p=0.003；中位总生存期（OS）：RS 49.7个月和LS 88.8个月，p=0.039]（图1）。RS肿瘤是DFS[风险比（HR）1.878，p=0.001]和OS（HR 1.660，p=0.060）的不良预后因素。RS KRAS-mt和LS KRAS野生型（KRAS-wt）肿瘤的预后分别为最差和最好人群（图2）。
图1根据肿瘤位置和KRAS突变状态得出的生存结果。A.根据肿瘤位置确定的DFS；B.根据肿瘤位置确定的OS；C.根据KRAS突变状态确定的DFS；D.根据KRAS突变状态确定的OS。
图2肿瘤位置和KRAS突变状态交叉分类后的生存结果。A.无病生存（合并p＜0.001）；B.总生存（合并p=0.042）。
讨论
这项研究发现，原发肿瘤位置独立影响接受SCIS的CRLM患者的预后。现有研究显示，mCRC患者行姑息性化疗，LS原发性肿瘤患者的DFS和OS更长；KRAS突变状态也被确为mCRC潜在的分子预后标志。上述因素对接受治愈性切除的CRLM患者的预后影响研究显示，原发肿瘤位置与OS独立相关，LS原发肿瘤与RS原发肿瘤相比具有更好的OS，但对无复发生存（RFS）无影响；KRAS突变状态亦对OS有影响，对RFS无影响。
Sasaki等根据原发肿瘤位置分层，评估了KRAS突变状态对接受手术的CRLM患者预后的影响。在RS CRC患者中，RFS和OS与KRAS突变状态无关，但在LS CRC患者中，KRAS-mt患者的RFS和OS差于KRAS-wt患者。Margonis等证明，原发肿瘤位置对预后的影响因KRAS突变状态而有不同。在KRAS-wt患者中，RS肿瘤与较短的OS相关，但在KRAS-mt患者中，肿瘤位置对OS无影响。Margonis等还报道在整个队列中，RS肿瘤和KRAS-mt与较短OS独立相关。这项研究的结果与之相似，即RS肿瘤患者的预后较LS肿瘤患者差，但这项研究未能确定KRAS突变状态作为独立的预后因素。
这项研究纳入的人群与既往研究不同，这项研究只包括了同时性CRLM且接受SCIS的患者，排除了异时性肝转移患者。与异时性肝转移患者相比，同时性肝转移患者的DFS较短，但根据指南SCIS仍是首选治疗，这项研究拟明确这些因素是否可以帮助确定SCIS后生存较差的患者。在这项研究的四组患者中，RS KRAS-mt肿瘤患者的预后最差，表明RS KRAS-mt肿瘤患者可能不能从SCIS中获益，应首先考虑其他治疗模式，如全身化疗。但有必要进一步比较不同治疗模式的结果。
有些研究已证明，肿瘤位置对原发性CRC的分子和临床病理特征有显著影响，如KRAS突变状态、BRAF突变状态和微卫星不稳定（MSI）在RS CRC中较LS CRC更常见。此外，RS CRC患者的长期预后较LS CRC患者更差。同样，这项研究证明KRAS-mt在RS CRC肿瘤中较LS CRC肿瘤更常见，同时还显示，原发肿瘤位置和KRAS突变状态相结合对预后的影响较单独每个因素的影响更大。但需要进一步研究来解释RS肿瘤预后不良的机制。
在这项研究中，组织学分级是临床病理变量中最强的预后因素。既往关于肿瘤位置和KRAS突变状态对CRLM根治性手术后患者的预后影响研究中没有报告组织学分级，但RS肿瘤通常较LS肿瘤分化更差，传统上肝转移程度是CRLM的重要预后因素之一，但随着肝转移瘤外科治疗的不断进步，肿瘤生物学已成为影响生存的最重要的预后因素。
纳入这项研究的患者中，接受术前治疗最多的患者是LS和KRAS-wt肿瘤患者，因此术前治疗有可能提高LS或KRAS-wt患者SCIS后的生存，但这项研究设计中没有比较受试者术前治疗的反应，目前还没有根据原发肿瘤位置评估术前治疗反应的研究。关于KRAS突变状态，Chow等报道，KRAS-mt与局部进展期直肠癌新辅助化放疗后的病理完全缓解率较低相关。因此，CRLM患者选择治疗模式时，应考虑根据原发肿瘤位置和KRAS突变状态评估术前治疗反应。
点评
本项研究证明，结直肠癌肝转移患者的原发肿瘤位置对接受根治性同期切除术治疗有着非常强的独立预后影响，尤其是右侧原发的 KRAS基因突变肿瘤预后最差，这部分患者的治疗及随访方式需要充分优化，方可进一步获益。本研究将肠癌的“分而治之”模式又向前推进了一步，会有更多的肠癌患者获益于本项研究。
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参考文献：Prognosis of Synchronous Colorectal Liver Metastases After Simultaneous Curative-Intent Surgery According to Primary Tumor Location and KRAS Mutational Status. Ann Surg Oncol. 2020
