摘要

SWI/SNF染色质重构复合物亚单位基因突变发生于约20%的实体瘤患者， SMARCA4是SWI/SNF复合物最常见的基因突变，本研究结果显示，约有8%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中存在SMARCA4基因突变，其纯合缺失、融合及截短突变与蛋白缺失及更高的肿瘤突变负荷密切相关，并且这些突变类型的NSCLC患者普遍预后不良，但可以显著获益于免疫治疗。本研究提示非小细胞肺癌患者需密切关注SMARCA4基因的纯合缺失、融合及截短突变状态，并应积极接受免疫治疗，进而获益于精准检测及医学进展。

研究背景

SWI/SNF染色质重构复合物亚单位基因突变大约发生于20%实体瘤患者，数据表明该复合物基因的特异性突变会影响某些实体瘤预后，例如肾细胞癌接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时，携带SWI/SNF复合物基因PBRM1改变与预后改善相关。SMARCA4与SMARCA2是两种相互排斥的DNA依赖性ATP酶，共同参与基因表达的转录调控。

多项研究强调应在共同突变背景下考虑某个基因突变的意义。例如对STK11、KEAP1和TP53突变亚组的鉴定改变了KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLCs）的分类模式，不同亚组与不同的免疫治疗反应和长期结果相关。此外，EGFR突变肺癌中，TP53和RB1突变与较短的TKIs治疗反应时间和更易转化为小细胞肺癌相关。已有研究表明，SMARCA4改变可与KRAS突变同时发生或独立发生，也可与其他癌症驱动基因如EGFR同时发生，但发生率较低，相关数据有限且此种情况下SMARCA4突变的意义亦不清楚。

进一步了解SMARCA4在肺癌中的作用可能会增加新的治疗机会。最近证实，SMARCA4突变是一类高侵袭性卵巢癌的驱动突变。有病例报道显示，胸部SMARCA4缺陷未分化肿瘤和SMARCA4缺陷肺癌对ICIs治疗反应持久，但缺少大型研究的证实。

研究方法

为了确定SMARCA4基因在NSCLC中的临床意义，本研究分析了4813例患者的SMARCA4基因改变、蛋白表达及临床结果数据。

研究结果

在4813例NSCLC中，8%（407例）为SMARCA4突变肺癌，突变分为两类：1类突变（截断突变、融合和纯合缺失）和2类突变（错义突变）。蛋白表达缺失与1类突变相关（81%和0%，P＜0.001）（图1）。与SMARCA4野生型肿瘤相比，SMARCA4突变更易与KRAS、STK11和KEAP1突变共同发生（P＜0.001）（图2）。转移性NSCLC中，SMARCA4改变与更差的总生存相关，1类突变与最短生存相关（P＜0.001）（图3）。SMARCA4突变肿瘤的ICIs治疗与预后改善相关（P=0.01），其中1类突变肿瘤对ICIs的治疗反应最好（P=0.027）（图4）。

图1 SMARCA4改变及SMARCA4蛋白表达。（A） 1 类SMARCA4 改变和蛋白表达；（B） 2类SMARCA4改变和蛋白表达

图2 SMARCA4改变。（A） 最常见的共同突变类型；（B） SMARCA4改变与常见共同突变的NSCLC分布

图3 不同SMARCA4突变分类下的生存。（A） 所有患者的总生存；（B） KRAS突变患者的总生存

图4 PD-L1表达、TMB和ICI结果。（A）接受与未接受ICIs治疗的SMARCA4改变的者的总生存；（B）不同SMARCA4 改变分类下的TMB；（C）不同SMARCA4 改变分类下的PD-L1表达频度；（D）不同SMARCA4 改变分类下的总生存；（E）不同SMARCA4 改变分类下的PFS；（F）不同SMARCA4改变分类下的总生存

讨论

本研究在转移性NSCLC中发现了两类SMARCA4改变，不但影响蛋白表达且产生了不同的不良临床结果。虽然两类SMARCA4突变均与预后不良相关，但与蛋白丢失相关的1类突变是最强的独立不良预后因素，不过这类患者对ICIs治疗反应最好，接受ICIs治疗的SMARCA4突变NSCLC的预后优于未接受ICIs治疗的NSCLC。

这项研究建立在最新数据基础上：肺癌同时发生STK11和KEAP1突变可显著影响预后和治疗反应，STK11和KEAP1改变与NSCLC尤其是KRAS突变NSCLC预后不良和缺乏免疫治疗反应相关。这项研究发现，SMARCA4改变与STK11和KEAP1突变相关，但是作为独立的预后不良因子。SMARCA4异常合并STK11和/或KEAP1突变可进一步影响生存。与STK11不同，SMARCA4似乎增加免疫治疗敏感性。未来STK11和KEAP1研究应同时纳入SMARCA4研究，进一步阐明每种共同突变对患者结果的影响，将SMARCA4作为潜在的预后或预测因素。

这项研究观察到SMARCA4的不同改变对蛋白表达有不同影响，SMARCA4突变肺癌发生率以及截断突变蛋白表达缺失率结果与其他研究相似，支持这项研究中采用的分类模式。虽然1类（截断）改变的影响最为深远，但研究意外的发现2类（错义、非截断）SMARCA4改变患者与SMARCA4野生型患者相比，整体预后也较差，表明在蛋白完整表达情况下功能也受到损害。临床前研究提供了进一步证据，揭示SMARCA4错义突变能改变开放染色质，诱导癌基因MYC及其靶基因的表达改变

这项研究首次评估了SMARCA4改变对NSCLC免疫治疗敏感性的影响。最近研究表明，SMARCA4和PBRM1可能与卵巢癌和肾细胞癌免疫治疗结果改善相关，有病例报告描述了一例胸部SMARCA4缺陷未分化肿瘤（也称为SMARCA4缺陷性胸腺瘤）和一例NSCLC患者ICIs治疗后的持久反应。尽管SMARCA4突变型NSCLC的PD-L1表达阴性率很高，但患者似乎从PD-（L）1阻断治疗中显著获益。因此，SMARCA4突变状态应作为PD-L1和TMB的补充，用来预测NSCLC采用ICIs的治疗反应性。

虽然目前尚无针对SMARCA4突变NSCLC的有效靶向治疗，但这项研究和其他研究表明，SMARCA4是肺癌的潜在靶点，具有明显的治疗敏感性，如CDK4/6、AURKA、ATR和EZH2 抑制在SMARCA4 缺陷肿瘤的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。SMARCA4突变肿瘤中，SMARCA2可能与之具有协同致死性，既往研究显示，SMARCA2在SMARCA4突变NSCLC中仍有表达，几种SMARCA2抑制剂正在研发中。未来研究中将进一步探索这些药物单独使用或与抗PD-（L）1治疗联合使用的治疗作用。

点评

本项研究强调了非小细胞肺癌患者SMARCA4基因突变的重要临床意义，这部分患者的预后普遍不良，但可以显著获益于免疫治疗，并且本研究的关注点细分到了SMARCA4基因的突变类型，提示临床阶段应对检测结果的临床应用更加细分，仅有依据细分的检测推荐才可以为患者带来更为精准的获益指导。

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参考文献：

The Genomic Landscape of SMARCA4 Alterations and Associations with Outcomes in Patients with Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020